Biyolojik Rol
Terimin kendisinin de belirttiği gibi, endotelin, endotel hücreleri tarafından salgılanan bir peptid ailesidir. Etkileri vazokonstriktif ve belirgin şekilde hipertansiftir.
Endotel Fizyolojisi
Genel olarak, endotel hücreleri kan damarlarının en iç astarını oluşturur, böylece kan ve arter duvarı arasındaki temas elemanını temsil eder. Bir kez sadece bir kaplama olarak kabul edilen bu arayüz, şu anda gerçek, dinamik ve karmaşık bir organ olarak tanımlanmaktadır. Bir orta organizmada bulunan yaklaşık 3 kg endotel salgılayan en iyi bilinen maddeler arasında, şunu hatırlıyoruz:
- Nitrik oksit: çeşitli vazodilatör uyarıcılara cevap olarak hızla salınan ve daha sonra birkaç saniye içinde etkisiz hale getirilen gaz, bir damar genişletme eylemi gerçekleştirir, sonra hipotansif olur ve ET-1 üretimini inhibe eder
- Endotelin (ET-1): vazokonstriktif etkiye sahip peptid, bu nedenle yavaşça yükselen ve dakikalardan saatlere kadar süren hipertansif. Sentezi ayrıca, endotelinin indüklediği vazokonstriksiyonu dengeleyici bir etki ile azaltan nitrik oksidinki gibi görünüyor.
- Prostasiklinler (PGI2): trombosit agregasyonunu inhibe eder ve vazodilatörler olarak görev yapar
Normalde vazokonstriktif ve vazodilatör faktörler arasında bir denge vardır, ancak endotelin aşırı miktarlarda sentezlendiğinde, hipertansiyonun ve kalp hastalığının başlamasına katkıda bulunur.
Halen üç endotelin izoformu bilinmektedir:
Endotelin-1 (ET-1), 21 amino asidin bir peptididir: 1988'de Yanagisawa tarafından ilk kez izole edilen endotelyum tarafından sentezlenen ana izoform, tek veya her durumda; ayrıca düz kas, bağırsak ve adrenal bezler ve ayrıca böbrek ve beyin tarafından da iyi miktarlarda daha az miktarda sentezlenir.
Öte yandan, ET-2 ve ET-3 endotelinler diğer vücut bölgelerinde sentezlenen her zaman 21 amino asitten oluşan peptitlerdir: ET-2 çok daha az yaygın olarak dağılır ve esas olarak böbrek ve bağırsakta bulunur; ET-3 beyinde, akciğerlerde, bağırsaklarda ve adrenallerde yoğunlaşmıştır.
Şekilde şematik olarak gösterilen ET-1 sentezi çok karmaşıktır: Önceden "büyük endotelin" e (büyük ET) indirgenen bir dizi enzimatik müdahaleye maruz kalan ve önceleri "büyük endoteline" (büyük ET) ve - endotelin dönüşüm enziminin etkisiyle (ECE-1 veya Endotelin dönüştürücü enzim ) - Endotelin 1'e (ET-1).
Endotelin-1'in sentezi, travmalar veya enflamatuar durumlar sırasında salınan vazokonstriktif etkiye sahip sayısız faktör tarafından uyarılır.
trombin, anjiyotensin II, katekolaminler, vazopressin, bradikinin, hipoksi, proinflamatuar sitokinler (interlökin-1, Tümör Nekroz Faktörü-α)
inhibe ederken:
nitrik oksit, natriüretik peptitler, heparin, PGE2, PGI2, yüksek akış stresi
Fonksiyonlar
Güçlü vazokonstriktif özelliklere ek olarak, esasen anjiyotensininkinden 10 kat daha fazla yoğunluğa sahip koroner, renal ve serebral damarlara yöneliktir - endotelin 1 de bir etkiye sahiptir:
- kalpte pozitif inotropik (kasılma kuvvetini arttırır)
- düz kas hücrelerinde mitojenik etki gösteren hücre proliferasyonunda stimülasyonun etkisi
- sempatik sistemin ve renin anjiyotensin sisteminin aktivitelerinin modülatörü
Klinik anlamı
Fizyolojik koşullar altında, ET-1'in kan konsantrasyonu oldukça düşüktür ve her durumda vazokonstriktif etki gösterebilecek olandan daha düşüktür. Endotelin, vasküler bazal tonun korunmasında, diğer faktörlerle sinerjide rol oynayan önemli bir rol oynar.
Artan kan basıncına ek olarak, entotelin-1 iltihaplanma ve aterogenezde önemli bir rol oynar. Aslında, endotelin seviyelerinde büyük bir plazma artışı, kardiyojenik şok, akut miyokard enfarktüsü, majör cerrahi ve karaciğer nakli gibi ciddi kardiyovirkülasyon olaylarında meydana gelir.
- plazma ET konsantrasyonu, akut miyokard infarktüsünün erken evrelerinde en yüksektir ve takip eden saatlerde kademeli olarak azalır.
- Komplike akut miyokard infarktüsü durumunda endotelin değerleri birkaç gün boyunca bile yüksek kalır.
Bir laboratuvar belirteci olarak, endotelin-1'in seviyeleri hastanın yaşam süresi ile ters orantılı gibi görünmektedir (hastanın durumu ne kadar kalıcı ve yüksekse):
Endotelin-1 seviyeleri de varlığında yüksektir:
- pulmoner hipertansiyon
- kalp yetmezliği
- böbrek yetmezliği
- böbrek iskemisi
- siroz ve assit
Arteriyel hipertansiyon varlığında, deneysel veriler biraz uyumsuz gibi görünmektedir, böylece genel olarak endotelin seviyeleri normotansif hastalarda bulunanlarla örtüşebilir. Bununla birlikte, genel olarak, ET-1 seviyeleri, ileri derecede hipertansiyonda, muhtemelen hipertansiyona bağlı vasküler komplikasyonlar nedeniyle daha yüksektir.
Endotelin reseptörleri
Eylemlerini gerçekleştirmek için endotelin, en az iki farklı reseptör alt tipi ile etkileşime girer:
- ET-A:
- HİPERTENSİF ETKİ → vazokonstriksiyon, kalbin kasılma kuvveti ve aldosteron kan konsantrasyonu, sodyum tutulumu ile sonuçlanır
- ET-1 için yüksek afinite ve ET-2 için daha az oranda
- başlıca vasküler düz kasta ifade edilir
- ET-B:
- HİPOTENSİF ETKİ → bu reseptörlerin uyarılması - nitrik oksit üretimindeki artışa bağlı olarak - endotelinin vazokonstriktif ve mitojenik etkilerini modüle etme (sönümleme) amacıyla vazodilatasyona neden olur
- üç izoform için eşit afinite
- ağırlıklı olarak endotel ve düz kas hücrelerinde eksprese edilir
Üçüncü tip bir reseptörün varlığı da önerilmiştir.
- ET-C:
- HİPOTENSİF ETKİ
- ET-3 için yüksek afinite
- esas olarak sinir sistemi düzeyinde ifade edilir
Endotelin ve antihipertansif ilaçlar
En azından geniş anlamda, endotelinin biyolojik rolü, araştırmacıların çabaları, ET-A reseptörüne bağlanmayı bloke edebilen ilaçların sentezlenmesine veya ECE enziminin aktivitesini bloke ederek sentezini azaltmaya odaklanmıştır. 1 ( Endotelin dönüştürücü enzim ); Her iki durumda da, ilacın amacı, endotelinin hipertansif vazokonstriktör etkisini, böylece hipertansiyon tedavisinde ve özellikle böbrek düzeyinde önleyici komplikasyonların önlenmesinde çok yararlı ilaçlar elde etmektir.
Yakın zamanda girilen bir ilaç, oral olarak alınan ve pulmoner arter hipertansiyonunun tedavisinde kullanılan bir çift reseptör antagonisti ETa ve ETB olan bosentandır. Ambrisentan ve sitaksentan gibi diğer ilaçlar, ETa reseptörünün seçici antagonistleri gibi davranır.
