genellik
Metakromatik lökodistrofi, çoğunlukla çocukluk çağında ortaya çıkan nadir bir nörodejeneratif hastalıktır .
Ebeveynlerin (sağlıklı taşıyıcılar) çocuklara otozomal resesif bir şekilde ilettiği genetik bir mutasyonun neden olduğu bir durumdur. Klinik tablonun ciddiyeti, genellikle hastalığın meydana geldiği yaş ile ilişkilidir. Genel olarak, hastalık önce kendini gösterir, durum daha ciddidir. Maalesef, çoğu durumda, hastalık çocuklukta başlar ve tamamen hayatta kalma umutları oldukça düşüktür, çünkü metakromatik lökodistrofi ile mücadele için kesin bir tedavi yoktur. Neyse ki, araştırma bu yönde ilerliyor ve kuvvetlerin en fazla odaklandığı gen tedavisi hastanın hayatta kalmasını sağlamak için değerli bir araç olabilir.
Bu nedir?
Metakromatik Lökodistrofi Nedir?
Metakromatik lökodistrofi, büyük lizozomal hastalık grubunun bir parçası olan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır . Patoloji, vücudun farklı dokularında ve özellikle sinir hücrelerinin aksonlarını (bu nedenle sinir sisteminde) kaplayan miyelin kılıfı seviyesinde bir sülfatid (veya sülfatid) birikimi ile karakterize edilir.
Metakromatik lökodistrofi otozomal resesif bir hastalıktır ; Bu, ebeveynlerin (hastalıktan etkilenmeyen sağlıklı taşıyıcılar) hastalığı çocuklarına geçirme şansının% 25, sağlıklı çocuk sahibi olma şansının% 25'i ve sağlıklı çocuk sahibi olma şansının% 50'sinin olduğu anlamına gelir.
Derinlemesine çalışma: Lisozomal Hastalıklar ve Sulfatidae
- Lizozomal hastalıklar - veya daha doğrusu lizozomal depo hastalıkları - lizozomlar, hücresel metabolizma tarafından üretilen maddelerin parçalanmasından ve geri dönüşümünden sorumlu olan belirli hücresel organeller tarafından gerçekleştirilen fonksiyonlardan herhangi birinin değiştirilmesiyle karakterize olan patolojilerdir. Lizozomal hastalıklar grubu yaklaşık 50 farklı hastalık tipini içerir.
- Sülfatitler, esas olarak merkezi sinir sistemindeki oligodendrositler ve periferik sinir sistemindeki Schwann hücreleri tarafından üretilen miyelin kılıfında bulunan galaktocerebrosidlerin (belirli glikolipid türleri) sülfürik esterleridir. Miyelin kılıfının bileşimine dahil edilmesine ek olarak, sülfatitler birçok başka işlevi yerine getirir ve nöral plastisite mekanizmalarında, bellekte ve glial-akson hücrelerinin etkileşimlerinde rol oynarlar. Sülfatitlerin metabolizmasındaki değişiklikler, aralarında metakromatik lökodistrofi de bulduğumuz çeşitli hastalıklarla ilişkilidir.
Farklı Metakromatik Lökodistrofi Formları
Hastalığın ciddiyetine ve göründüğü yaşa bağlı olarak, dört farklı metakromatik lökodistrofi formunu ayırt etmek mümkündür:
- İnfantilite formu, 6 ay ila 2 yaş arasında meydana gelir;
- Erken çocuk formu, 4-6 yaşları arasında oluşur;
- Geç gençlik formu, ilk 6 ila 12 yıl;
- Yetişkin formu, 12 yaşından sonra oluşur.
Çocuk ve bebek formları, trajik etkileri olan en şiddetli metakromatik lökodistrofi türlerini temsil eder. Ne yazık ki, geç bebek formu en yaygın olanıdır.
Nedenler
Metakromatik Lökodistrofinin Nedenleri Nelerdir?
Metakromatik lökodistrofinin nedenleri, kromozom 22 üzerinde bulunan ve lizozomal enzim arilsülfataz A'yı ( ARSA geni ) kodlayan, sülfatitlerin metabolizmasında ve parçalanmasında yer alan genetik bir mutasyonda bulunur. Elbette, metakromatik lökodistrofiyi tetikleyebilecek tek bir genetik mutasyon yoktur, ancak ARSA geni için hastalığa neden olabilecek birçok mutasyon tanımlanmıştır.
Yukarıda bahsedilen genetik mutasyonlar nedeniyle, hastalar, az çok belirgin arilsülfataz A eksikliğine sahiptir - vücutta sülfatid birikmesine neden olur ; temel olarak miyelin kılıfında lokalize olan birikimi sinir hücrelerinde bulunur, aynı zamanda böbrek ve safra kesesi düzeyindedir.
Sülfatidlerin merkezi ve periferik sinir sisteminde birikmesi nedeniyle sinir hücrelerinin demiyelinizasyonuna ve hastaların motor ve bilişsel işlevlerinin kaybına tanık oluyoruz.
Bunu biliyor muydun ...
Nadir bazı metakromatik lökodistrofi vakalarında, sorumlu genetik mutasyon ARSA geninde değil, sülfatidlerin metabolizmasının temel bir aktivatörünü kodlayan farklı bir gende bulunur. Bu durumlarda, aktivatör eksikliğinden dolayı daha doğru bir şekilde metachromatic lökodistrofisini konuşuruz. Bu nedenle bu mutasyonu gösteren hastalarda, arilsülfataz A'nın aktivitesi normaldir, ancak yukarıda belirtilen aktivatörün olmayışı nedeniyle, sülfatitler yine de bozulmaz - böylece biriktirirler.
belirtiler
Metakromatik Lökodistrofinin Belirtileri ve Klinik Belirtileri
Metakromatik lökodistrofinin semptomları ve klinik belirtileri hastayı etkileyen forma (geç infantil, erken genç, geç genç, yetişkin) bağlı olarak az veya çok şiddetli olabilir.
Her durumda, tüm formlarda hastalar, hastalığın ortaya çıktığı zamana kadar edinilen motor ve nörobilişsel fonksiyonların kademeli olarak bozulmadığını rapor eder. Ne yazık ki, teşhis her zaman zamanında değildir, çünkü semptomlar yavaşça gelişerek kendilerini hafifçe gösterebilir. Birkaç kez tekrar edildiği gibi, geç infantil ve çocuk formları hem semptomatoloji açısından hem de hastalığın seyri ve sonucu açısından ne yazık ki en ciddi olanıdır.
Aşağıdakiler, her bir metakromatik lökodistrofi formunu karakterize eden ana semptomlar, belirtiler ve klinik işaretlerdir.
Geç infantil formu
Bu metakromatik lökodistrofi formu en yaygın ve muhtemelen en şiddetli olanıdır. Belirgin bir sülfatidüri (idrarda sülfat varlığı) ve sinir iletiminin önemli ölçüde azalması ile karakterize edilir ; Arilsülfataz A'nın aktivitesi aşırı derecede azaltılmış veya hatta yoktur . Bu metakromatik lökodistrofi formu genellikle çocuğun yürümeye başladığı dönemde (altı ay ile iki yıl arasında) yürümede zorluk, hipotoni ve optik atrofi gibi semptomlarla görülür. Hastalık, motor gerileme ve ardından bilişsel işlevlerin kaybıyla ilerlemektedir. Bu yüzden infantilite formundan etkilenen hastalar, hala göz hareketi, gözyaşı veya kahkaha ile iletişim kurabilseler de, yürüme ve konuşma yeteneğini aşamalı olarak kaybederler. Bununla birlikte, hastalık ilerledikçe, herhangi bir iletişim ve hareket becerisinin kaybı vardır: çocuklar gözlerini hareket ettirmek için zorlanıyor, yutmakta zorluk çekiyor ve nefes almakta zorlanıyor. Ne yazık ki, ilk semptomların başlamasından birkaç yıl sonra hasta ölür.
Gençlik formları
İki çocuk metakromatik lökodistrofi şekli vardır: sırasıyla dört ila altı yıl ve altı ila on iki yıl arasında meydana gelen erken ve geç olan. Aynı zamanda, bu durumda, sülfatidüri ve arilsülfataz A enziminin aktivitesinde, ancak, daha geç çocukluktan daha az belirgin olan bir azalma söz konusudur.
Çocuk formları, genellikle ataksi ve kasılmalar gibi semptomların eşlik ettiği motor regresyonun ardından psişik gelişimin durmasıyla kendini gösterir.
Çocuk formları bebeklik formunun sonundan daha yavaş ilerler, ancak bunlar trajik etkilerle birlikte hala çok ciddi şartlardır. Bu bağlamda, jüvenil metachromatik lökodistrofi formları olan hastaların çoğunluğunun 20 yaşından önce öldüğü tahmin edilmektedir.
Yetişkin formu
Erişkin metakromatik lökodistrofi formu genellikle 12 yaşından sonra, bazen 15-16 yaşından sonra ortaya çıkar. Başlangıcı belirsizdir, öyle ki tanı sadece yetişkinlik çağında yapılır. İlerleme çocukluk ve gençlik biçimlerinden daha yavaştır, ancak yine de yavaş yavaş motor ve nörobilişsel kapasite kaybıyla karakterizedir.
Yetişkin formu bile, infantil formundan daha az belirgin olduğu görülmesine rağmen, sulfatiduria ile karakterize edilir. Arilsülfataz A'nın yetişkin formundaki aktivitesi ile ilgili olarak, genellikle, artık bir enzimatik aktivite vardır .
tanı
Kişi metakromatik lökodistrofiyi nasıl teşhis edebilir?
Metakromatik lökodistrofinin tanısı, çocukta ortaya çıkan semptomlara dayanarak ve hem cihaz hem de laboratuar testlerine dayanarak, örneğin:
- Arilsülfataz A'nın enzimatik aktivitesinin dozu;
- İdrarda metabolize edilmemiş sülfatidlerin dozu;
- ARSA geninin mutasyonlarının araştırılması için genetik testler;
- Sinir iletim hızının ölçülmesi (aslında, metakromatik lökodistrofisi olan hastalarda sinir iletim hızı azalır);
- Tomografi ve manyetik rezonans, lökodistrofilerdeki tipik beyaz beyin maddesi içindeki anomalilerin varlığını vurgulamanın mümkün olması sayesinde.
Metakromatik Lökodistrofinin Prenatal Tanısı
Hastalığın doğum öncesi tanısı, örneğin ailede bir metakromatik lökodistrofi öyküsü varlığında olduğu gibi, risk altında olduğu düşünülen hamileliğin olduğu durumlarda yapılabilir. Hastalığın doğum öncesi tanı amniyosentez veya villocentez ile yapılabilir .
Metachromatic Lökodistrofinin Sağlıklı Taşıyıcılarının Belirlenmesi
Arilsülfataz A'nın enzimatik aktivitesi için tahlilin yapılması, sadece hastalardaki hastalığın teşhisi için yararlı olmakla kalmaz, aynı zamanda risk altındaki ailelerde sağlıklı taşıyıcıların tanımlanması için de faydalı olabilir. Aynı nedenle, spesifik genetik testler yapmak da mümkündür.
Bir bireyin sağlıklı bir taşıyıcı olup olmadığının anlaşılması çok önemlidir, çünkü bu şekilde genetik mutasyonun çocuklarına geçme riski olup olmadığını bilmek mümkündür.
Muhtemel Bakım
Metakromatik Lökodistrofinin bir tedavisi var mı?
Ne yazık ki, şu anda metakromatik lökodistrofi için kesin bir tedavi yoktur ve şu anda hastalara verilen tedaviler çoğunlukla destekleyici ve semptomatiktir .
Seçilmiş bazı durumlarda, geç çocukluk dönemi veya genç formları olan hastalarda, nörobilişsel işlevleri eski haline getirmek için kemik iliği veya göbek kordonu kök hücre nakli gerçekleştirme olasılığını düşünmek mümkündür. Bununla birlikte - çok karmaşık bir prosedür olmasının yanı sıra, kemik iliği naklininin metakromatik lökodistrofideki etkinliği garanti edilmez.
Metakromatik Lökodistrofi İçin Gelecek Umutlar: Gen Terapisi
Metakromatik lökodistrofi tedavisi için, gen terapisinin kullanımı halen araştırılmaktadır. Bu özel terapi türü, "doğru" olan ve mutasyona uğramamış genetik materyali hastanın hücrelerine sokarak, metakromatik lökodistrofi gibi genetik hastalıkları tedavi etmeyi amaçlar.
Bu bağlamda, 2010'dan itibaren Milano'daki San Raffaele-Telethon Enstitüsünde İtalya'da cesaret verici sonuçlar veren gen terapisine dayalı ilginç bir yaklaşım uygulanmıştır. Burada geliştirilen terapötik protokol, hastanın kemik iliğinden kök hücrelerin toplanmasını, mutasyona uğramamış geni (" terapötik gen " olarak adlandırılır) içeren mutasyona uğramamış genin (" terapötik gen " olarak adlandırılan) içeren vektörün sokulması yoluyla laboratuvardaki genetik malzemenin düzeltilmesini içerir hastadaki hücreler. Söz konusu çalışma, hem semptomatik öncesi hem de hastalığın ilk aşamalarında (ilk semptomların tezahürü) birkaç hastayı kapsamıştır. Semptomatik öncesi dönemde hastaların tedavisi mümkün olmuştu çünkü hastalığın erken teşhisi, aynı hastaların eski kardeşlerinde mevcuttu.
Elde edilen sonuçlar, semptomatik öncesi evrede, gen terapisi ile tedaviden (hastalığın başlangıcını önleme veya ilerlemesini durdurma) önemli faydalar elde eden sekiz hasta için çok cesaret vericiydi. Metakromatik lökodistrofinin ilk semptomlarını gösteren hastalara gelince, elde edilen sonuçlar daha değişkendir ve bu nedenle gen tedavisinin hastalığın başlangıcından sonra bile etkili olup olmayacağını belirlemek için daha ayrıntılı araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Bununla birlikte, şu anda, gen terapisi, metakromatik lökodistrofiden muzdarip olan hastalara somut bir umut verebilecek tek tedavi yaklaşımı gibi görünmektedir.
