genellik
Kronik miyeloid löseminin (KML) tedavisi, hastalığı uzun süre kontrol altında tutabilen çeşitli tedavi seçenekleri içerir. Kan ve kemik iliğinin rutin analizi ve bir hematolog veya onkolog uzmanının sıklıkla değerlendirilmesi, neoplazmanın ilerlemesini izlemeye izin verir.
Tıbbi testlerin sonuçlarından (kan sayımı, sitogenetik ve moleküler testler) şunu anlamak mümkündür:
- Zaman içerisinde tedavi etkinliğinin derecesi ve tedaviye yanıtın evrimi;
- Hastalık artık ilaçlara cevap vermiyorsa (tedaviye direnç).
İzleme ve tedaviye cevap
Hastalığın seyrinin doğru izlenmesi, tedavinin etkinliğini doğrulamak ve bunun sonucunda tedavinin başarısız olması durumunda derhal müdahale edebilmek için gereklidir.
Sitogenetik analiz ve moleküler biyoloji araştırmaları, teşhis amaçlı olarak, ayrıca terapötik protokole cevap derecesini değerlendirmek ve tedaviden sonra hastalığın olası kalıcılığını vurgulamak için kullanılır ( minimum rezidüel hastalık çalışması ):
- Komple Hematolojik Yanıt : Terapi bir etki yaratmaya başladığında, lösemik hücrelerin sayısı azalır. Hematolojik testler artık anormal klonları tespit edememektedir, ancak bu sitogenetik analizle mümkündür.
- Komple Sitogenetik Tepki : Philadelphia kromozomunun (Ph) varlığının artık geleneksel sitogenetik analiz (tedaviye verilen yanıtın izlenmesinde standart yaklaşım) veya floresan in situ hibridizasyon (FISH) yüzdesini değerlendiren bir teknikle vurgulanmadığında elde edilir. Ph + kemik iliği hücreleri. İğne aspirasyon kemik iliği örneği üzerinde yapılan sitogenetik analiz, Philadelphia kromozomuna ek olarak herhangi bir kromozomal değişimin varlığını, prognostik rolle belirleyen tek yöntemdir.
- Komple Moleküler Yanıt : moleküler analiz BCR / ABL hibrid geninin ekspresyonunu tespit edemediğinde ulaştı. Terapinin etkili olduğu kanıtlanmıştır ve bcr-abl proteinlerinin üretimini destekleyen moleküler sinyaller, moleküler olanlar gibi oldukça hassas testlerde bile tespit edilemeyecek kadar düşüktür. Halen izlenmekte olan transkripsiyon seviyelerindeki artış, tedaviye cevap kaybını gösterebilir.
Bu sonuçların elde edilmesi çok önemli bir sonuçtur: birçok çalışma, tam sitogenetik ve moleküler yanıtı olan hastaların, hastalığın hızlandırılmış ve / veya blast fazına ilerlemeden uzun süre hayatta kalma olasılıklarının çok yüksek olduğunu göstermektedir.
Pek çok faktör tedavinin etkinliğini etkileyebilir ve bu nedenle ilk aşamalarda 3, 6, 12 ve 18 ay sonra teste devam edilmesi önerilir.
Farklı tedavi zamanlarında optimal yanıt ve başarısızlığı tanımlayan klinik çalışmalardan bugüne kadar elde edilen bilgiler, hastanın doğru yönetimi için izlenmesi gereken bir izleme programının oluşturulmasına neden olmuştur ( Avrupa Lösemi-Net tarafından önerilen endikasyonlar). ):
| Tedavinin başlamasından bu yana harcanan zaman | Tedaviye optimal yanıtın temel aşamaları | Yapılacak soruşturmalar |
| 3 ay | Tam hematolojik cevap : beyaz kan hücrelerinin ve trombositlerin sayısı normalleşir, hiçbir patlama tespit edilmez ve dalak normal boyuttadır. | CBC |
| Küçük sitogenetik cevap : Philadelphia + kromozom taşıyıcı hücrelerinin% 65'ine düşer. | Geleneksel sitogenetik ve FISH analizi | |
| 6 ay | Daha büyük sitogenetik cevap : Philadelphia + kromozomlu hücrelerin% 'si% 35'in altındadır. | Geleneksel sitogenetik ve FISH analizi |
| 12 ay | Komple sitogenetik cevap : kanda veya kemik iliğinde Philadelphia + hücreleri görülmedi. | Geleneksel sitogenetik ve FISH analizi |
| 18 ay | Tam moleküler cevap : PCR araştırmaları çok düşük seviyelerde BCR / ABL genleri tespit eder. | Periferik kanda kantitatif moleküler analiz (PCR) |
Hematolog (veya onkolog), hastalar tedaviye farklı tepki gösterdiğinden ve hepsi de öngörülen zaman dilimi içerisinde optimal terapötik kilometre taşlarına ulaşmayı başaramadıklarından, spesifik klinik durumda bazı hedefler belirleyebilir ve tedavinin etkinliğini doğrulayabilecektir. .
Terapatik seçenekler
KML için tedavinin asıl amacı tam moleküler remisyon sağlamaktır: Hastalık tedavi ile kontrol edilir (tamamen yok olmasa bile) ve üretilen patolojik klonların sayısı herhangi bir belirtiye neden olmamak için yeterince sınırlıdır. Çoğu insanın lösemik hücreleri tamamen yok etmesi mümkün olmasa da, tedavi hastalığın uzun süreli remisyonunu sağlayabilir.
Terapötik hedefler şunları içerebilir:
- Kronik miyeloid lösemi semptomlarının tezahürünü sınırlandırın;
- Normal kan hücresi sayımı parametrelerini geri yükleyin;
- Philadelphia kromozomu (Ph +) ve moleküler sinyaller (BCR / ABL transkriptleri) için pozitif lösemik hücrelerin sayısını azaltın;
- Philadelphia + kromozomlarının kaybolmasını hedefleyin (tam sitogenetik cevap).
Konvansiyonel antiblastik ilaçlar
Busulfan (alkilasyon) ve hidroksiüre (DNA sentezinin spesifik inhibitörü) gibi bazı antibiyotik ilaçlar, her şeyden önce storedüksiyon ve kronik hastalık kontrolünü sağlamak için kullanılmıştır. Geleneksel tedavi, yaşam kalitesinde bir iyileşmeye yol açmıştır, ancak hastalığın doğal geçmişini önemli ölçüde değiştiremedi, hızlandırılmış / blastik faza ilerlemesini önleyemedi.
Rekombinant interferon-alfa
80'li yılların başından bu yana, interferonların klinik uygulamasına giriş, granülosit payının azaltılması ve normalleştirilmesinin yanı sıra, sitogenetik ve moleküler testlerin negatifleşmesinin başarılmasının yanı sıra, kronik fazın daha uzun bir süre boyunca azalmasına neden olarak gözlenmesini sağlamıştır. hızlandırılmış ve / veya blastik fazda evrim. İnterferon-alfa, konvansiyonel CML terapisinin rolünü azaltmıştır: bu ilaç, özellikle proliferatif sinyallerin Ph + hücrelerine çevrilmesini engelleyen ve inhibe eden inhibitörleri, hastaların% 20-30'unda tam bir sitogenetik tepki indükleyebilir. tümör progenitör hücrelerinin çoğalması. İnterferon-alfa ayrıca, lösemik hücrelerin hayatta kalması üzerinde dolaylı bir mekanizma ile hareket eder, hücre yapışmalarını azaltır ve bağışıklık sisteminin hücrelerinin aktivitesini arttırır.
Bu ilacın kullanımında bir sınırlama ihmal edilemez toksisitesi ile verilir. İnterferonun yan etkileri arasında yorgunluk, ateş ve kilo kaybı vardır. Elde edilen sonuçları iyileştirmek için interferon, diğer sitotoksik ajanlarla ilişkilendirilmiştir. Yalnızca interferonun sitozin arabinosid ( ARA-C ) ile ilişkisinin, sadece interferondan daha iyi sonuçlar verdiği, ancak hayatta kalma açısından açık bir avantaj sağlamadığı gösterilmiştir.
Allojeneik kemik iliği nakli
Kök hücrelerin alıcı ile uyumlu sağlıklı bir donörden transplantasyonu (allojenik transplantasyon) yıllardır en sık görülen tedavi endikasyonu olmuştur ve bugün hala neoplazmı kesin olarak yok edebilen tek tedavi yöntemidir.
Bu prosedür, kronik fazda gerçekleştirilirse, vakaların yaklaşık% 50'sinde beş yıllık hastalıksız bir hayatta kalmaya izin verebilir.
Allojeneik kemik iliği nakli, bir koşullandırma terapisi (tüm vücut ışınlama ile kombinasyon halinde kemoterapi) ve ardından infüze edilen donör kök hücreleri tarafından hemopoietik iliğin yeniden yapılandırılması yoluyla tüm (veya hemen hemen) Ph + hücrelerinin ilk yıkım aşamasını içerir. . Ek olarak, donör kemik lenfositleri, " lösemi greft reaksiyonu " ( greft versus lösemi ) adı verilen immün aracılı bir etkiye sahip herhangi bir Ph + hücresini kontrol etmeye ve / veya elimine etmeye yardımcı olur. Terapiye cevap, kronik miyeloid löseminin tipik moleküler değişikliklerinin kaybolması veya yokluğu değerlendirilerek izlenebilir. Allojenik ilik nakli, CML'yi "tedavi edebilen" terapötik tedaviyi temsil eder, ancak ne yazık ki, ölümcül ve / veya tekrarlayan toksisite nedeniyle oluşan başarısızlıkların bir kısmını içerir. Aslında bu prosedür çok zordur ve hastanın yaşı ve nakilin önceden bilinmesinden (kronik fazın teşhisinden aylar veya yıllar sonra) etkilenebilir: potansiyel tehlikesi nedeniyle, sadece 55 yaşın altındaki hastalarda uygulanabilir. daha fazla eşlik eden hastalıklar olmadan yıllar. Bu nedenle allojeneik transplantasyon, sadece KML'li hastaların azınlığı için gerçek bir terapötik fırsat oluşturur (ayrıca, kök hücrelerin uyumlu bir donörünün bulunmasının zorlukları da göz önünde bulundurulur).
Daha yakın zamanlarda, allotransplantasyon için uygun olmayan kronik miyeloid lösemili bireylerde (yaş, donör eksikliği, atık vb.) Ototransplantasyon önerilmiştir. Ph + hücreleri için (antiblastik + interferon ile) yeterli kasten sitocidal tedaviden sonra tekrar enjekte edilen hastanın kemik iliği, Ph hücrelerinin yaygın şekilde yeniden genişlemesiyle yeniden yapılandırılır.
Imatinib mesilat (Glivec ®)
Kronik miyeloid lösemi tedavilerinin öyküsü, hastaların yaşam kalitesini arttırmaya büyük ölçüde katkıda bulunan ilk tirozin kinaz inhibitörü (Imatinib mesilat) tanıtımıyla devrim yarattı.
Imatinib, hastalığın moleküler biyolojisini anladıktan ve kronik miyeloid lösemi Ph + tedavisinde kullanılan spesifik bir BCR / ABL inhibitörüdür.
İlaç, hastaların% 80-90'ında tam moleküler sitogenetik remisyonu indükleyebilir ve ayrıca, eozinofili olan miyeloid neoplazmlarda ve PDGRF'nin (trombosit kaynaklı büyüme faktörü, birçok patolojik durumda yer alan serum mitojeni içeren) PDGRF'nin dahil edilmesinde aktiftir. kemotaksiyi ve proliferatif kapasiteyi arttırır).
Imatinib, bir ATP inhibe edici mekanizma ile BCR / ABL'nin tirozin kinaz aktivitesini seçici olarak bloke eder: ilaç, BCR / ABL kinazın spesifik alanında mevcut olan yüksek enerjili molekülü (ATP) bağlar ve diğer substratların fosforilasyonunu önler ve Ph + lösemik klonların üretilmesi işleminden sorumlu olacak reaksiyonların kademesi. Bu molekülün (imatinib metilat) kullanılan dozu, hastalık fazı ve cevabı ile ilgili olarak 400 mg / gün ila 800 mg / gün arasında değişir. Şu anda, dikkate değer etkinliği nedeniyle CML tedavisi için ilk tercih edilen ilaçtır. Süspansiyon ve / veya doz indirgeme ile tersine çevrilebilen yan etkiler farklı olabilir (transaminazlarda, bulantı, kızarıklık, sıvı tutulmasında vb. Artış).
Zaman içinde ilaca direnç gösteren vakalar gözlendi (örneğin ileri hastalıkları olan hastalar) ve tedavi yanıtının tipini tanımlamak için biyolojik-klinik kriterler tanımlandı. Bu dirençten sorumlu mekanizmalar çoklu görünmektedir (kinaz alanının mutasyonları, BCR / ABL'nin çoğaltılması / aşırı ekspresyonu, klonal evrim ...). Bu durumlarda, devam eden Imatinib tedavisi artık uygun değildir.
Bu şartlardaki hastalar için olası seçenekler:
- Allojenik nakil;
- Geleneksel terapi (hidroksiüre, busulfan, vb.);
- İnterferon;
- Deneysel terapi (2. jenerasyon tirozin kinaz inhibitörleri ile).
2. nesil tirozin kinaz inhibitörleri
İmatinib tedavisinin başarısızlığı, hızlandırılmış ve / veya blastik fazda kronik miyeloid löseminin ilerlemesi ile bağlantılıdır ve özellikle negatif bir prognoza yol açar. Son yıllarda, farmakolojik araştırmalar, klinik uygulamada, Imatinib: Dasatinib (Sprycel®) ve Nilotinib'e (Tasigna® ) dirençli hastalarda aktif olan ikinci nesil tirozin kinaz inhibitörlerinin kullanımına izin vermiştir. Glivec ® 'e dirençli kronik CML ve / veya ilerlemesi ile tam ve kalıcı hematolojik, sitogenetik ve moleküler tepkileri yeniden indükleyebilir. Bununla birlikte, çok sayıda çalışma Ph + klonunun - genetik kararsızlığı nedeniyle - BCR / ABL kinaz bölgesinde mutasyonlar geliştirebildiğini ve çeşitli inhibitör ilaçlara dirençli olduklarını göstermiştir. Deney fazındaki diğer moleküller ( 3. kuşak inhibitörleri ), kronik miyeloid löseminin spesifik hedeflerini hedef alır; özellikle, Ph + lösemi hücrelerini spesifik mutasyonlarla (örneğin: dirençli CML için ve Imatinib bağlanma bölgesini doğrudan etkileyen T315I mutasyonu ile Mk-0457) hassaslaştırabilirler.
