Hipnotik Sakinleştirici: Uyuyan İlaçlar

Uyumak için ilaçlar

Yaygın olarak " uyku ilacı " olarak adlandırılan hipnotik yatıştırıcı ilaçlar uykusuzluk tedavisinde kullanılır. Aslında, bu ilaçlar uykunun başlamasını ve korunmasını teşvik edebilir ve kolaylaştırabilir.

Genel olarak, hipnotik yatıştırıcıların terapötik etkileri doza bağımlıdır, yani verilen ilaç miktarına bağlıdır.

Düşük dozlarda, hipnotik sedatifler sedasyona neden olur, yüksek dozlarda ise hipnoza (yani uykuya) neden olur ve - dozu daha da arttırmak - cerrahi anestezide kullanılabilir.

Genellikle, hipnotik yatıştırıcılar, anksiyolitik ilaçlar ile ilişkilidir. Ancak böyle bir ilişki kurmak doğru değil; Aslında, birçok hipnotik yatıştırıcı da anksiyolitik aktiviteye sahiptir, ancak anksiyolitiklerin hepsi sedasyon oluşturmaz.

Hipnotik yatıştırıcı ilaçlar - sürekli ve daha güvenli, daha etkili ve daha az yan etki aradığımız için - ve hala - yoğun olarak incelenmiştir.

İdeal hipnotik ilaç bazı özelliklere sahip olmalıdır. Bu özellikler:

• İyi terapötik indeks;
• Emilim hızı;
• Uyku indüksiyonunda hızlılık;
• Fizyolojik olana kalitatif ve kantitatif olarak benzer bir uykunun uyarılması;
• Uyandıktan sonra kalıntı etkisinin olmaması;
• Artık etkilere neden olabilecek ilacın metabolizmasından kaynaklanan aktif metabolitlerin yokluğu;
• Ribaunt uykusuzluğunun veya ribaunt uykusuzluğunun olmaması, yani ilaçla tedavi kesildiğinde, uykusuzluğun (ribaunt veya ribaunt uykusuzluğu) şiddetli bir şekilde yeniden ortaya çıkması meydana gelmemelidir. Bu etki her şeyden önce, terapi aniden kesildiğinde ortaya çıkar, bu nedenle tedavinin kademeli olarak kesilmesi her zaman önerilir;
• Fiziksel ve psişik bağımlılığın olmaması;
• Bağımlılığın olmaması;
• Etanol ile etkileşimi yoktur. Aslında, birçok hipnotikin yatıştırıcı etkileri günümüzdeki alkol alımı ile büyük ölçüde artmaktadır. Bu ilişkilendirme - sonuç olarak, ilacın kendisinin yol açtığı olumsuz etkilerin kötüleşmesine neden olabilir;
• Solunum depresyonu olmaması;
• Bellek üzerindeki etkilerin olmaması.

Gerçekte, ideal hipnotik hala mevcut değil, ancak araştırmalar bu alanda birçok adım attı.

Her durumda, hipnotik ideal arayışının zaman içinde nasıl geliştiğini anlamak için, uykuyu ve onu etkileyen faktörleri bilmek faydalıdır.

Uyku evreleri

Başlangıçta, uykunun sadece pasif bir süreç olduğuna inanılıyordu.

1920'lerin sonlarında elektroensefalogramın (EKG) keşfi ile uykuda beyin elektriksel aktivitesini incelemek mümkündü. Böylece uykunun hiçbir şekilde pasif bir süreç olmadığı, ancak pasif bir durumun ve zayıf bir serebral aktivite ile karakterize edilen bir durumun değişmesi ile oluştuğu keşfedildi.

Yapılan çok sayıda çalışmanın ardından, üç iyi tanımlanmış durumun tanımına geldik:

• Uyanma durumu ;
• Slowwave uykusu ( NREM veya REM olmayan uyku evresi olarak da bilinir), hızlı olmayan göz hareketleriyle uyku;
• Paradoksal uyku ( REM uyku evresi olarak da bilinen hızlı göz hareketleriyle uyku).

NREM uyku aşaması ayrıca dört aşamaya ayrılır:

• Aşama 1 ve 2, hafif bir uyku ile karakterize edilir;
• Daha derin bir uyku ile karakterize edilen Stadyum 3 ve 4.

Öte yandan REM uykusu, hafızaya alındığı, sıralandığı ve öğrenildiği aşamadır.

Normal bir yetişkinde, uyku NREM evresi ile başlar. Bu faz yaklaşık 70-90 dakikalık bir ortalama süreye sahiptir. Bu süreden sonra, REM fazı yaklaşık 15-20 dakikalık bir süre ile başlar. REM evresinin sonunda, ilk uyku döngüsü tamamen 90 ila 120 dakika süren biter. Daha sonra, REM fazını NREM'in zararına ve böylece uyanana kadar kademeli olarak arttıran başka döngüler de vardır.

Bu normal uyku döngüsünün değişmesine neden olan herhangi bir durum veya faktör, sonraki gecelerde telafi edici REM veya NREM uyku fenomenine yol açar.

Beynin farklı bölgelerinde etki eden uykuyu etkileyebilecek birçok faktör vardır, ancak - bugün bile - uykuda yer alan beyin bölgelerinin her birinin rolü tam olarak açık değildir.

Bazı faktörlerin uykuyu nasıl etkilediğini anlamak sadece hipnotiklerin etki mekanizmasını anlamak için yararlı olmakla kalmaz, aynı zamanda neden hipnotikler ile ilgisi olmayan - yatıştırıcı aktiviteye sahip olan ilaçların neden olduğunu açıklar. Bu ilaçlar arasında nöroleptikler, antidepresanlar, antipsikotikler ve antihistaminikler bulunur.

Uykusuzluk çeşitleri

Uykusuzluk, hem erkekleri hem de kadınları etkileyen bir uyku bozukluğudur. Ancak, kadınlarda görülme sıklığı daha yüksektir.

Uykusuzluk birincil uykusuzluk (neden bilinmiyorsa) veya ikincil uykusuzluk (stres, uyuşturucu kullanımı, psikiyatrik bozukluklar veya diğer hastalıklar dahil olmak üzere diğer nedenlerden kaynaklandığı zaman) olarak tanımlanabilir. En sık görülen ikincil uykusuzluktur.

Uykusuzluk süresine göre ayrıca sınıflandırılabilir:

• Geçici uykusuzluk, üç günden az sürerse;
• Süresi üç gün ila üç hafta arasında değişen kısa süreli uykusuzluk ;
• Uzun süreli uykusuzluk, süresi üç haftayı aşıyor.

Bu nedenle, uykusuzluğun doğru teşhisini koymak için, "uyku süresi" ve uykusuzluğun kendisinin meydana geldiği gece sayısının değerlendirilmesi gerekir.

Uykuyu etkileyen faktörler

Uykuyu etkileyen çeşitli endojen faktörler arasında nörotransmitterleri ve nörohormonal modülatörleri buluyoruz.

Aşağıda, uyku ve uyanıklık durumlarını düzenleyen bu iki endojen madde kategorisinin ana bileşenleri gösterilmektedir.

Katekolaminler

Katekolaminlerin - özellikle norepinefrin ve dopaminin - uyanma ve REM uykusunda yer aldığı varsayılmaktadır.

Bu bağlamda, katekolaminlerin uykuyu nasıl etkilediği henüz tam olarak bilinmese de ilginç mekanizmaların ortaya çıkmasına neden olan çok sayıda çalışma yapılmıştır. Her durumda, bu çalışmaların sonuçları şunları göstermiştir:

• Noradrenalin için bazı a1 reseptör agonistleri, REM uykusunu azaltırken, bu reseptörün antagonistleri onu arttırır;
• Norepinefrin için bir a2 reseptörü agonisti olan klonidin (hipertansiyon tedavisinde kullanılan bir ilaç) uyku indüksiyonunda rol oynar, ancak NREM uyku aşamaları 3 ve 4'ü inhibe edebilir;
• Uyanma durumu, dopamin D2 reseptörlerinin aktivasyonu ile korunurken, bu reseptörler üzerindeki aktivitede bir azalma uykunun başlangıcını teşvik eder;
• D1 dopamin reseptörleri REM uykusunun düzenlenmesinde rol oynar, ancak başlangıcını ve bakımını etkilemez.

Serotonin

Başlangıçta, serotoninin (5-HT) uykuyu desteklediğine ve uyanmayı engellediğine inanılıyordu. Aslında, bazı çalışmalar bunun böyle olmadığını göstermiştir. Aslında, serotonin için 5-HT1, 5-HT2 ve 5-HT3 reseptörü agonistleri uyanma durumunu arttırır ve uykuyu inhibe eder. Buna karşılık, 5-HT2 reseptörlerinin antagonistleri, NREM uykusunda bir artış ve REM uykusunda bir düşüşü tercih eder.

Ek olarak, 5-HT1A reseptörleri ve 5-HT2 reseptörlerinin, bazı modülatörlerin hipotalamus tarafından serbest bırakılmasını teşvik ettiği için uykuyu etkilediğine dair bir teori önerilmiştir.

histamin

Histamin (H) de uyanma ve REM uykusunda rol oynar gibi görünmektedir.

Özellikle, histamin H1 reseptörü agonistleri ve H3 reseptörü antagonistleri uyanma durumunu arttırır. Tersine, H1 reseptörleri ve H3 reseptörü agonistlerinin antagonistleri uyanıklığı azaltır.

H2 reseptörleri ayrıca uyku düzenlemesinde rol oynuyor gibi görünmektedir.

asetilkolin

Kolinerjik sistem uyanma durumunda ve REM uykusunun uyarılmasında rol oynar.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, kolinerjik agonistlerin ve asetilkolinesteraz inhibitörlerinin (asetilkolinin metabolizmasından sorumlu bir enzim), ilk önce NREM uykusunu geçen REM uykusunu tetikleyebildiğini göstermiştir.

Diğer yandan, kolinerjik antagonistlerin uygulanması, NREM uykusundan REM uykusuna geçişi engeller.

adenozin

Bazı çalışmalar, adenosinin, memelilerin uykudan uyanma döngüsünde bir nörotransmiter olarak işlev görebildiğini göstermiştir. Aslında, adenozin Al reseptörlerinin uyarılması, hem NREM uykusunda hem de REM uykusunda bir artış ile hipnotik bir etkiye neden olur.

Bu teoriye destek olarak, metilksantinlerin (kafein ve teofilin gibi) merkezi olarak adenosin reseptörlerini bloke edebilmesi, böylece uykunun başlangıcını engellemesi ve uyanma durumunu arttırması gerçeğidir.

Γ-aminobütirik asit (GABA)

P-aminobütirik asit, beyindeki ana inhibitör nörotransmiterdir. GABA biyolojik işlevlerini, GABA-A, GABA-B ve GABA-C gibi spesifik reseptörlerine bağlanarak gerçekleştirir.

Hali hazırda kullanılan hipnotik yatıştırıcı ilaçların hemen hepsi GABA-A reseptör agonistleridir ve - bu nedenle - GABA'nın kendisi tarafından indüklenen inhibitör sinyal kaskatasını teşvik ederek reseptörü aktive ederler.

Büyüme hormonu ve prolaktin

Büyüme hormonu (GH) ve prolaktin (PRL) uyku düzeninde en çok rol oynayan hormonlar gibi görünmektedir.

Normal yetişkin bireylerde GH düzeyi düşük tutulur. Bununla birlikte, NREM uyku evresinde bu hormonun salgılanmasında bir artış vardır. Salgılanan GH miktarı ile NREM uykusu süresi arasında bir ilişki olduğu görülüyor.

Bu teori, sağlık durumundaki yaşlı insanlar üzerinde yapılan bazı çalışmalarda destek buluyor. Aslında bu bireylerde, NREM uykusundaki azalmaya paralel olarak GH sekresyonunda bir azalma gözlendi. Bu gerçek, yaşlılarda sıklıkla gözlenen uykudaki azalmayı da açıklayabilir.

Prolaktin ise, uykunun başlangıcında salgılanmasını uyardığı görülmektedir. Aslında, PRL salgılanması ile REM uykusu başlangıcı ya da gece uyanışı ataklarının başlangıcı arasında karşılıklı bir ilişki olduğu görülüyor.

Melatonin

Melatonin sirkadiyen ritmi ve uyku döngüsünü etkiler. Pineal bez (veya epifiz) tarafından sentezlenir ve uyku sırasında salgılanır. Uyku sırasında melatoninin normal plazma konsantrasyonu 100-200 pg / ml'dir.

Üç tip melatonin reseptörü, MT1, MT2 ve MT3 bilinmektedir.

MT1 reseptörü, uyku indüksiyonunda rol alırken, MT2 reseptörünün sirkadiyen ritmin düzenlenmesinde rol oynadığı anlaşılmaktadır.

Hipnotik yatıştırıcıların sınıflandırılması

Hipnotik aktiviteye sahip çeşitli ilaç türleri vardır. Aşağıda uykusuzluk tedavisinde kullanılan ana hipnotik yatıştırıcı sınıfları verilmiştir.

barbitüratlar

Barbitüratlar, kullanılan ilk hipnotik yatıştırıcı ilaç türüdür.

Barbitüratlar serebro-spinal düzeyde iç karartıcı bir etki gösterir ve nöronal aktivite, düz kas etkinliği, iskelet kası ve kalp kası bastırır.

Barbitüratlar tarafından indüklenen etkiler doza bağımlıdır. Aslında, seçilen uygulama tipine, miktarına ve yoluna bağlı olarak, barbitüratlar hipnotik yatıştırıcı ilaçlar, antikonvülsanlar veya anestezikler olarak kullanılabilir.

Barbitüratlar, GABA'nın iletimini artırarak eylemlerini gerçekleştiriyorlar. Özellikle, barbitüratlar, GABA-A reseptöründe mevcut olan picrotossin için bölgeye bağlanır.

Picrotossin, tırmanan bitki Anamirta cocculus'tan çıkarılan bir fitotoksindir .

Bu toksin sarsıcı özelliklere sahiptir ve nefes merkezi ve beynin vazomotor merkezi üzerinde heyecan verici bir etki gösterir. Picrotossin'in terapötik kullanımlarından biri tam olarak akut barbitürat zehirlenmesinin tedavisidir.

Bununla birlikte, barbitüratlar, nadir terapötik indeksleri ve merkezi sinir sistemi üzerinde aşırı depresyon nedeniyle hipnotik yatıştırıcılar olarak kullanılır. Ek olarak, bu ilaçlar şekerlerin taşınmasını değiştirir ve karaciğer enzimlerinin güçlü indükleyicileridir ve bu onları diğer ilaçlar ile olası ilaç etkileşimlerinin nedeni yapar. Sonuç olarak, barbitüratlar fiziksel ve psişik bağımlılığı ve hoşgörüyü tetikler.

Yukarıda belirtilen nedenlerden dolayı, barbitüratlar daha yaygın olarak anestetik ve antiepileptikler (örneğin, antikonvülsan olarak kullanılan fenobarbital gibi) olarak kullanılır.

benzodiazepinler

Benzodiazepinler, hipnotik, yatıştırıcı, anksiyolitik, antikonvülsan, kas gevşetici ve anestezik özelliklere sahip ilaçlardır.

Benzodiazepinler - barbitüratlar gibi - GABAerjik aktarımı artırarak da etki ederler. GABA-A reseptöründe bağlı oldukları benzodiazepinler (BZR) için spesifik bir bağlanma bölgesi vardır. Bağlanma sağlandıktan sonra, reseptör aktive olur ve GABA'nın kendisinin indüklediği inhibitör sinyallerinde bir artış olur.

Benzodiazepinler toplam uykuyu arttırır ve NREM uykusunun 3. ve 4. aşamaları. Bununla birlikte, REM evresinde hafif bir bastırma vardır.

Benzodiazepinler, plazma yarı ömürlerine göre sınıflandırılabilir:

• Kısa veya çok kısa yarı ömür (2-6 saat), bu kategoride triazolam ve midazolam;
• Orta yarı ömür (6-24 saat), bu kategori oxazepam, lorazepam, lormetazepam, alprazolam ve temazepam;
• Uzun ömürlü (1-4 gün), bu kategori klordiazepoksit, klorazepat, diazepam, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam, klonazepam, prazepam ve bromazepam içerir.

Bununla birlikte, benzodiazepinlerin ayrıca fiziksel bağımlılığı, psişik bağımlılığı ve toleransı indükleyebildiğine dikkat edilmelidir. Bununla birlikte - barbitüratlarla karşılaştırıldığında - daha az kısıtlı bir terapötik indekse sahipler.

Z ilaçlar veya ilaçlar Z

Bu ilaçlar GABA-A reseptörü agonistleridir ve benzodiazepin olmayan bir yapıya sahiptirler. Bununla birlikte, etki mekanizmaları benzodiazepinlerinkiyle üst üste binebilir, bu yüzden bazen benzodiazepin benzeri ilaçlar olarak adlandırılırlar.

Bu kategoriye ait ilaçlar, birbirlerinden tamamen farklı kimyasal yapılara sahiptir; Onları birleştiren şey, adlarının hepsinin Z harfi ile başlamasıdır (bu nedenle Z ilaçlar adı). Bu ilaçlar:

• Zolpidem, kimyasal açıdan bu ilaç bir imidazopiridindir;
• Zaleplon, kimyasal açıdan bir pirazolopirimidindir;
• Zopiklon, kimyasal açıdan bir siklopirrolondur. Başlangıçta zopiklon rasemik olarak pazarlandı, ancak - - sedatif aktivite sadece Santiomere S tarafından verildiğinden - Amerika Birleşik Devletleri'nde sadece Eszopiklon adı olan saf enantiyomer piyasaya sürüldü.

Bu ilaçlar - aynı etki mekanizmasına sahip olmalarına rağmen - farklı bir farmakokinetik profile, farklı bir biyoyararlanıma, farklı bir dağıtım hacmine ve farklı bir yarı ömür süresine sahiptir.

Benzodiazepinlerle karşılaştırıldığında, Z ilaçlarının bağımlılığı indükleme kabiliyeti düşük ve kötüye kullanım potansiyeli düşük görünüyor.

Melatonin MT1 reseptörü agonistleri

Yukarıda bahsedildiği gibi, melatonin MT1 reseptörü uyku indüksiyonunda rol oynar.

Çok sayıda araştırmanın ardından melatoninin kimyasal yapısı üzerinde ramelteon elde etmek için değişiklikler yapıldı. Bu bileşik güçlü ve seçici bir melatonin MT1 reseptörü agonistidir ve uykuya dalmak için gereken süreyi azaltabilir. Bununla birlikte, ramelteon kısa bir plazma ömrüne sahiptir, bu nedenle uykuyu sürdürmede etkili değildir.

Bununla birlikte, GABA-A reseptör agonistleriyle karşılaştırıldığında, ramelteon, bilinen terapötik dozlarda bilişsel fonksiyonlara, hafızaya veya konsantrasyona indirgememektedir. Ayrıca, istismara açık değildir.

Melatonin

Melatonin, epifiz bezi tarafından üretilen endojen bir madde olmasına rağmen, onu içeren farmasötik müstahzarlar vardır. Esas olarak uykuyu uzlaştırmak için bir madde olarak pazarlanmaktadır.

Kloral hidrat

Bu bileşik, '50'li ve 60'lı yıllarda hipnotik bir yatıştırıcı olarak sunuldu, çünkü hızlı bir şekilde uykuyu başarabildi ve bakımında bile oldukça etkiliydi.

Kloral mekanizması barbitüratlarınkine benzer. Uyku ilacın alımından bir saat sonra ortaya çıkar ve 4-8 saat sürebilir. Bununla birlikte, kloral artık uykusuzluğun tedavisinde bağımlılık yaratma kabiliyeti, bilişsel aktiviteyi bastırma kabiliyeti ve potansiyel olarak ölümcül toksisite nedeniyle kullanılmamaktadır.

Uykusuzluğa karşı bitki müstahzarları

Uyku bozukluklarının tedavisi için çok sayıda bitkisel preparat incelenmiştir - ve hala kullanılmaktadır.

Sakinleştirici özellikleri olan çeşitli bitkiler arasında kediotu, lavanta, papatya, melisa ve tutku çiçeğini hatırlıyoruz.

Valerian'ın çalışmasına çok dikkat edildi. Bazı çalışmalar, 450 mg kediotu sulu ekstraktının bir dozun, uykuyu teşvik etmek için uygun preparasyon miktarı olduğunu belirtir. Dahası, eğer kediotu gece boyunca alınırsa, uyanmadaki bilişsel ve motor becerilerin etkilenmediği görülmektedir.

Bununla birlikte, yüksek dozlarda kediotu, kalp ve merkezi sinir sisteminin depresyonu rahatsızlıkları ortaya çıkabilir.