Genel?
1999'da bir aşının, önceki bölümlerde tartışılan bu proteinin APP prekürsüründen daha fazlasını geliştiren transgenik farelerde p-amiloid birikiminde bir azalmaya yol açabileceği keşfedildi.
Bugüne kadar, Alzheimer'ı karakterize eden amiloid birikimlerini ortadan kaldırabilen, ancak birkaç yan etkisi olan bir antikor çeşidinin tanımlanması, takip edilmesi gereken hedef olmaya devam etmektedir.
Terapötik yönü söz konusu olduğunda, aktif ve pasif immünoterapi arasında bir ayrım yapılır.
- Aktif immünoterapi, Ap proteine karşı bir antikor tepkisi elde etmek için immün sistemin uyarılmasını içerir. Başka bir deyişle, Alzheimer hastalığı için bir aşıdır.
- Yukarıda bahsedildiği gibi pasif immünoterapi, Aβ plaklarının oluşumunu önlemek veya eliminasyonlarını arttırmak için tasarlanmış önceden kurulmuş anti-amiloid antikorlarının kullanılmasından oluşur.
Hayvan modellerinde aktif immünoterapi
AE proteinine karşı bir aşı kullanımı yoluyla mutasyona uğramış bir insan APP proteini biçimini aşırı ifade eden transgenik hayvan modellerinin tedavisinin, bu hayvanların beyinlerinde amiloid birikiminin engellenmesine yol açtığı gösterilmiştir. Bu verileri takiben, bilimsel topluluk, ilk amiloid birikintileri ortaya çıkmaya başladığında, daha fazla yaşta APP'yi aşırı eksprese eden fareleri tedavi etmeye başladı.
Aşının etkinliği, sadece farklı araştırma grupları tarafından kullanılan transgenik farelerin hayvan modellerinde değil, aynı zamanda diğer hayvan türlerinde de ortaya çıkarılmıştır. Aslında, birçok memeli yaşlandıkça hafıza kaybına neden olur. Ayrıca, bu hafıza kaybının, amiloid protein birikintileriyle ilişkili olmadığı görülmüştür. Bu nedenle Alzheimer hastalığında yeni bir aşı stratejisinin geliştirilmesi, araştırma alanında geniş ve sürekli gelişen bir alanı temsil etmektedir. Bununla birlikte, çoğu durumda uygulanan yaklaşım, B hücrelerinin aktivasyonunu (aktif immünizasyon yoluyla) ve daha sonra spesifik antikorların üretimini (pasif immünizasyon kullanarak) hedeflemeye devam eder.
Hayvan deneylerinin olumlu tepkileri göz önüne alındığında, Alzheimer hastalığı olan hastalarda aşıların denenmesi de başlamıştır. AN1792 olarak bilinen aşı, bir veya daha fazla aşı dozu ile tedavi edilen 60 hasta örneğinde kullanıldı. İlk gözlem, bu hastaların bazılarının antijene karşı kayda değer sonuçlar üretmediği değişken bir antikor tepkisi bulmaktı. Bu nedenle, klinik araştırmanın ortasında, aşıya verilen cevabı arttırmak için bir adjuvan, QS-21'in eklenmesi doğrulandı. Klinik gelişimin I. aşamasında, hiçbir olumsuz etkinin bulunmadığını hatırlamak önemlidir. Ne yazık ki, klinik çalışmanın II. Evresinde, bir grup hastada aseptik meningoensefalopatinin (merkezi sinir sisteminin aşıya iltihabi reaksiyonu) gelişmesini takiben deney kesildi.
Klinik araştırmanın II. Aşaması sırasında ensefalit vakaları için testin kesintiye uğramasına rağmen, araştırmacılar antikor yanıtlarını ölçerek hastaları izlemeye devam ettiler. Daha sonra bilişsel işlevi değerlendirmek için testler yaptılar ve aşıya karşı antikor tepkisinin gelişimini takip eden yılda hastaların tespit edilebilir miktarda antikor bulunmayan hastalardan daha düşük bilişsel düşüş gösterdiğini gösterdiler. Üstelik, bu hastaların bazıları, sonradan askıya alınan ilk tedaviden sonra, takip eden yıllarda belirli bir stabilite göstermiştir; bu, vurgulanan advers reaksiyonlara rağmen, immünoterapötik yaklaşımın hala faydalı olabileceğini göstermektedir.
Pasif immünoterapi
Pasif immünoterapinin önemi, önceden oluşturulmuş antikorların pasif tatbikinin, T lenfositlerinin aktif aşılamaya (aşının olumsuz etkilerinden sorumlu) aktif aşılamaya olan tepkisini giderebilmesi, bunun da etkinliğin etkinliğiyle ilişkili önemli biyolojik faaliyetleri koruyabilmesi gerçeği ile verilmektedir. amiloid.
Yapılan çeşitli klinik çalışmalarda gözlenen düşük aşı yanıtı nedeniyle ve birçok T-bağımlı yan etkinin ortaya çıkması nedeniyle, birçok bilim adamı, anti-amiloid monoklonal antikorlarla pasif immünoterapi tedavilerini değerlendirmeye başladı.
İlaç şirketi Elan tarafından Alzheimer hastalığı için hayvan modelleri üzerine yapılan erken çalışmalar, anti-amiloid antikorlarının intrakraniyal uygulamasının ardından, amiloid birikiminde ve aktivasyonunda değişikliklerin olduğunu göstermiştir. mikroglia (nöronlarla birlikte sinir sistemini oluşturan hücreler) oldukça hızlı zamanlarda. Örneğin, antikorların uygulandığı bir hafta içinde, amiloid ve serbest antikor birikimleriyle "temizlenen" beyin bölgelerinin olduğu gözlendi.
Daha sonra, pasif immünoterapinin, amiloid birikintili hayvanlarda, antikorların sistemik tatbikinin gerçekleştirildiği, meydana geldi. Bu hayvanlar, 18-22 aylıkken sistemik olarak uygulandı; bu, insanlarda 65-75 yaş arasıdır. Kontrol antikorlarının uygulandığı kontrol hayvanlarına kıyasla% 90'lık kompakt plaklarda bir azalma gözlendi.
Bununla birlikte, bu denemenin ilk açıklaması, pasif immünoterapinin, daha gelişmiş amiloid birikintileri olan hayvanlarda mikro anıları tetikleyebileceğini ortaya koydu. Bununla birlikte, daha sonra bu olumsuz etkiyi yaşayan hayvanlar bile, hafıza kurtarma açısından faydalar göstermiştir.
Mikro belleklerin olumsuz etkisinin üstesinden gelmek için antikorlar, uygun enzimatik deglikosilasyon teknikleri ile değiştirildi. Halen bu antikorların insanlaştırılmış bir versiyonu klinik gelişimin II aşamasındadır (ponezumab).
Açıkçası, aktif immünizasyon ile ilgili problemler, birkaç farmasötik firmanın, studies-amiloid proteinine karşı monoklonal antikorlar kullanarak klinik çalışmalarını yönlendirmelerini sağlamıştır. Bu antikorlar arasında, bugüne kadarki en gelişmiş olan bapineuzimab'dır.
