Antifungaller - veya antifungaller - mayalar ve küfler de dahil olmak üzere mantarların neden olduğu enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılan ilaçlardır. Bu enfeksiyonlara mikoz denir.
tanıtım
Ancak, bu söylem bağışıklığı baskılanmış bireyler için geçerli değildir. Aslında, AIDS'in yayılması ve transplantasyonda ve antikanser kemoterapisinde reddedilmenin önlenmesinde güçlü immünsüpresif ilaçların kullanılması, potansiyel olarak ölümcül mantar enfeksiyonlarının görülme sıklığını arttırmıştır. Bu nedenle, giderek daha etkili ve güvenli bir antifungal ilaç geliştirme ihtiyacı ortaya çıkmıştır.
Antifungal ilaçların geliştirilmesindeki zorluk, bunların sahip olması gereken yüksek seçicilikte yatmaktadır. Aslında, fungal hücreler ve memeli hücreleri arasındaki farklar çok azdır, çünkü her ikisi de ökaryotik hücrelerdir.
Ancak, en az düzeyde olsa bile, bu iki tür hücre arasında bazı farklılıklar vardır:
- Mantar hücrelerinde hücre duvarının varlığı, ancak memelilerde değil;
- Hücre zarlarının bileşimi. Özellikle, mantar hücre zarları, içinde bulunan steroller için memelilerden farklıdır. Steroller, hücre zarının vazgeçilmez bileşenleridir; ergosterol mantar hücrelerinde bulunurken, kolesterol memeli hücrelerinde bulunur.
Bu nedenle hücre duvarı ve ergosterolün neden antifungal tedavinin ana hedeflerinden ikisi olduğu açıktır.
Antifungal ilaçların sınıfları
Özetle, sadece mantar hücreleri için seçici olan bir antimikotik tedavinin hedefleri esas olarak ikidir: fungal hücre duvarı ve hücre zarında bulunan ergosterol.
Bu nedenle, antifungal ilaçların çoğu, mantar hücreleri için bu iki temel bileşenin sentezini tahrip ederek ya da engelleyerek çalışır.
Aşağıda, şu anda piyasada bulunan antifungal ilaçların sınıflarını kısaca göstereceğiz.
Hücre zarını değiştiren antimikotikler
Kimyasal bir bakış açısına göre, bu antifungal ilaçlar polenlerdir, yani kimyasal yapıları içinde çok sayıda karbon-karbon çift bağ içeren alifatik hidrokarbonlardır.
Bu polenler sterol içeren hücre zarları için yüksek afiniteye sahiptir. Daha spesifik olarak, polienler, ergosterol içeren (mantarlar gibi) zarlar için büyük bir afiniteye sahiptir.
Bu ilaçlar hücre zarına girebilir ve geçirgenliğini artırabilir. Bu artış, hücrelerin temel bileşenleri (iyonlar ve küçük organik moleküller gibi) kaybetmesine ve sonuç olarak ölmesine neden olur.
Nistatin, amfoterisin B ve natamisin bu ilaç sınıfına aittir.
Ergosterol biyosentezinin inhibitörleri
Bu ilaçlar, ergosterol sentezi, 14α-demetilazın anahtar enzimlerinden birini inhibe ederek etki gösterir.
Bu enzimin inhibisyonu ile birlikte bir ergosterol öncüleri birikimi vardır; Bu birikim, hücre zarının geçirgenliğinde değişiklikler yaratır ve membran proteinlerinin işleyişinde değişimlere neden olur, böylece mantar hücresini belirli ölümlere mahkum eder.
Bu sınıfa ait ilaçlar çoktur; bunlar ketokonazol, itrakonazol, terkonazol, flukonazol, vorikonazol ve posakonazolü içerir .
Skualen epoksidaz inhibitörleri
Skualen epoksidaz, ergosterol sentez işleminde yer alan bir enzimdir.
Özellikle, bu enzim skualen'i (ergosterolün bir prekürsörü) skualen epoksitine (ergosterolün bir prekürsörü) dönüştürür - ki bu diğer enzimatik reaksiyonları takiben - ergosterol'e dönüşür.
Skualen epoksidazın inhibisyonu şunlara neden olur:
- Mantar hücre zarı içindeki toplam ergosterol içeriğinin azaltılması, bu, zarın geçirgenliğinin değişmesine ve besin taşıma ve hücre pH düzenlemesinde yer alan zar proteinlerinin işlev bozukluklarına neden olur;
- Mantar hücresinde skualen birikimi - çok yüksek miktarlara ulaştığında - hücrenin kendisi için toksik hale gelir.
Bütün bunlar mantar hücresinin ölümüne yol açar.
Nafifin, terbinafin, tolnaftat ve amorolfin bu antimikotik sınıfına aittir.
Mantar hücre duvarı biyosentezinin inhibitörleri
Bu antifungal ajanlar, fungal hücre duvarı sentezi, β-1, 3-glukan sentazda yer alan enzimlerden birini inhibe eder. Bu enzim, hücre duvarının temel bir elemanı olan β-glukanın sentezinden sorumludur. Duvarın içindeki β-glukan miktarındaki bir azalma, mantar hücresinin parçalanmasına neden olarak zayıflamasına neden olur.
Caspofungin, anidulafungin ve micafungin bu ilaç sınıfına aittir.
Diğer mekanizmalarla etki eden antifungal ilaçlar
Hücre duvarı veya zar sterollerinin sentezine müdahale etmeyen, ancak farklı mekanizmalarla etki eden antifungal ilaçlar da vardır.
Bu ilaçlar arasında şunları buluruz:
- Flucitosin : Kendi başına sitotoksik aktiviteye (hücre için toksik) sahip olmayan güçlü bir antifungaldir. Aslında, flusitozin, mantar hücrelerinde içselleştirilen ve daha sonra metabolizmanın bir sonucu olarak, 5-florodeocilile (bir sitotoksik ajan) metabolize olan ve daha fazla metabolizmanın bir sonucu olarak, 5-florodeoksiüridine, yani protein sentezi. 5-floroürasil ayrıca antitümör kemoterapisinde de kullanılır.
- Griseofulvin : Bu ilaç, Penicillium cinsinin belirli bir türünden elde edilen bir antifungal antibiyotiktir. Griseofulvin, çoğunlukla yüzeyel mikozların tedavisinde kullanılır. Ağızdan verildikten sonra, griseofulvin, keratin içine katılabilir ve mantar gelişimini önleyebilir. Ayrıca, bu ilacın mikotik DNA sentezini engelleyebileceği anlaşılmaktadır.
- Siklopiroks : Bu ilaç temel olarak yüzeyel mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır. Siklopirüs çok özel bir etki mekanizmasına sahiptir, yani şelat yapabilmektedir (yani, "çok değerli" katyonları - örneğin, Fe3 + gibi "koordinat" veya "koordinasyon" bağları aracılığıyla) bağlayabilmektedir. mantar hücresinde bulunan metal bağımlı enzimlerin inhibisyonu.
- Undesilik asit : Bu antifungal, esas olarak dermatofitlerin neden olduğu enfeksiyonlarda (cilt, tırnak ve saç enfeksiyonlarından sorumlu mantarlar) kullanılır. Bununla birlikte, undesilenik asit, mantar hücresini öldüremez, ancak fungistatik bir etkiye sahiptir (yani, mantar çoğalmasını inhibe eder) ve bunun, hücre zarı bileşenleri ile spesifik olmayan bir şekilde etkileşime girme eylemini gerçekleştirir.
