Parkinson hastalığının farmakolojik tedavisinin amacı, fizyolojik stimülasyonu taklit eden, dopamin eksikliğini striatum seviyesindeki yerine koymaktır. Ana tedavinin beyindeki dopamin konsantrasyonunu arttırma fonksiyonuna sahip levodopa uygulamasından oluştuğu bilinmektedir.
Levodopa'nın olumlu etkileri hastalığın motor semptomlarına yöneliktir, ancak bu ilaç önceki paragraflarda belirtilen diskinezilerin başlamasından sorumludur. Bu nedenle levodopa ile tedaviyi mümkün olduğunca erteleme eğilimindeyiz.
Ne yazık ki, bugün bile Parkinson ilaçları semptomatiktir ve hastalığın remisyonuna yol açamamaktadır.
ilaçlar
Daha fazla bilgi için: Parkinson hastalığının tedavisi için ilaçlar
En çok kullanılan ilaçlar aşağıda açıklanacaktır:
- Levodopa : (L-3, 4-dihidroksifenilalanin veya L-dopa), dopaminin fizyolojik öncüsüdür ve bu nedenle Parkinson hastalığının semptomlarını iyileştirebilir. Ne yazık ki, motor ve motor olmayan yan etkiler, terapötik potansiyelini kuvvetle sınırlandırır. Her şeye rağmen, 40 yıllık klinik kullanımdan sonra, hala Parkinson hastalığının en uygun tedavisidir. Genellikle oral yoldan verilir ve emiliminin bir kısmı duodenumun proksimal seviyesindedir ve aktif bir taşıma sistemi sayesinde kan dolaşımına ulaşır. Santral sinir sistemine yayılmak için levodopa kan-beyin bariyerini geçmelidir. Buna, diğer aromatik amino asitlerde ortak olan, sodyum bağımlı, doyurulabilir bir taşıma sistemi tarafından izin verilir.
Bağırsak emiliminin derecesi, kullanılan formülasyonun tipine (tabletler veya sıvı form), fakat ayrıca mide doldurma ve boşaltma derecesine de bağlıdır. İlacın protein bakımından zengin öğünler gibi merkezi sinir sistemine geçişini olumsuz yönde etkileyebilecek sınırlayıcı faktörler vardır (bağırsaktaki diğer amino asitler arasında meydana gelebilecek rekabet nedeniyle). Örneğin, diğer sınırlayıcı faktörler fiziksel aktivite olabilir, çünkü mezenterik kan akışını, bireyin yaşını (örneğin, yaşlılarda levodopa daha fazla emilir) ve bağırsaktaki tabletlerin geçiş hızını azaltır. Son olarak, azalan bir mide boşalma hızı ve antikolinerjik ilaçların alımı, levodopa plazma hızına ulaşmada gecikmeye neden olur.
Emiliminden sonra, levodopa hızla kan dolaşımından kaybolur ve çoğunlukla karaciğerde, bağırsaklarda ve kılcal damarlarda bulunan dopa-dekarboksilazlar tarafından periferal seviyeye metabolize edilir. Şimdi, L-dopa'nın aksine, dopaminin kimyasal yapısı nedeniyle kan-beyin bariyerini geçemediği bilinmektedir. Daha sonra periferik seviyede kalan mide bulantısı, kusma ve ortostatik hipotansiyon gibi olumsuz etkilere neden olur. Bu, terapötik bir fayda sağlamak için levodopa dozunu arttırmaya neden olur.
Bu problemin üstesinden gelmek için, emilimini arttırmak ve merkezi sinir sistemine geçmek için beserazid ve karbidopa gibi periferik dopa-dekarboksilaz inhibitörleri, levodopa ile kombinasyon halinde uygulanması gereken formüle edilmiştir. Bu nedenle bu inhibitörler, kullanılan ilacın günlük dozunun azaltılmasına izin verir. Uygulanan levodopanın sadece% 1-3'ü merkezi sinir sistemine (dopamine dönüştürüldüğü) ulaşabildiği için, eylemini striatum seviyesinde gerçekleştirmek için mevcut olan miktar çok küçüktür; bu nedenle, tıbbi ürünün farmakolojik özelliklerini geliştirmek için yavaş salınımlı preparatlar formüle edilmiştir. Bu formülasyonlar mümkün olan en stabil striatal dopamin seviyelerini korumaya ve Parkinson hastalığından etkilenen hastaların motor dalgalanmalarını azaltmaya izin verir. Bu yavaş salınan ilaçların temel avantajı, ilacın etkisini arttırmaları ve gece ve sabah hareketliliğini iyileştirmeleridir. İki ana yavaş salma formülasyonu, 4: 1 oranında levodopa ve beserazitten oluşan Madopar® ve bunun yerine 4: 1 kombinasyonunda levodopa ve karbidopa kombinasyonunu içeren Sinemet®'tir.
Dağılabilir, suda çözünür Madopar gibi hızlı bir absorpsiyona sahip müstahzarlar da vardır. Hızlı bir şekilde emme bölgesine ulaşır ve sözde post-prandial "off" periyotlarının çözülmesine izin verir. Bu tip preparatın avantajlarından biri, yutma problemi olan hastalarda kullanılabileceği ve hızlı etkili bir cevap verebilmesidir.
Levodopa içinden tatbik edilebilecek diğer formülasyon tipleri, bireyin sunduğu olumsuz etkilere bağlı olarak hastadan hastaya değişebilir. Geçtiğimiz günlerde levodopa'nın transdermal olarak uygulanmasına izin veren bir farmasötik preparasyonun patenti alındığı hatırlanmaktadır. Bu preparasyon, ilacın deriden sürekli penetrasyonunu sağlayarak kan dolaşımındaki konsantrasyonunu stabilize etmeyi ve böylece sürekli olmayan levodopa uygulamasından dolayı limitleri aşmayı mümkün kılabilir.
Levodopa ile tedaviyi takiben Parkinson hastalığından muzdarip olan birey, tedavinin semptomları neredeyse tamamen kontrol ettiği ve bireyin bir oyun oynadığı 2 ila 5 yıl süren " terapötik balayı " adı verilen ilk dönemi geçirir. neredeyse normal yaşam. Aslında, ilaç, hastalığın başlama süresi, şiddeti ve yaşı ne olursa olsun, Parkinson hastalığından muzdarip herhangi bir bireyde etkilidir. Daha sonra, bununla birlikte, levodopa'nın etkinliğinde bir düşüşün olduğu, dolayısıyla hastalığın semptomlarının şiddetlendiği bir aşama vardır. Bununla birlikte, bugün bile, mevcut diğer dopaminerjik tedavilere kıyasla, levodopa ile dopamin replasman tedavisi motor işlevinde daha büyük bir gelişme ve sakatlığın ilerlemesinde daha büyük bir yavaşlama ile ilişkilidir. Ayrıca, levodopa, özellikle yaşlı bireylerde, en iyi tolere edilen ilaçlardan biridir.
Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılan diğer bir ilaç sınıfı, daha önce dopamine dönüştürülmek zorunda kalmadan, sinaps sonrası seviyedeki dopamin reseptörlerini doğrudan uyaran dopamin -agonistleridir . Bu ilaçlar, kimyasal yapılarına göre ergolin ve ergolin olmayan iki alt gruba bölünmüş heterojen bir molekül grubu ile temsil edilir. Onları detaylı olarak görelim.
- PARLODEL® ticari ismi ile bilinen Bromokriptin : Beyin sapının esas olarak D2, serotonerjik ve noradrenerjik reseptörlerini uyaran ergotamin alkaloiddir. Bu ilacın kullanımı, hızlı emilim; atılım safrada gerçekleşir. Uygulamadan 30 ila 60 dakika sonra hastanın klinik iyileşmesini sağlamak için tek bir doz bromokriptin yeterlidir. Bu nedenle, hem düşük hem de yüksek dozlarda etkili bir ilaçtır, bununla birlikte yan etkilerin tezahürü doza bağlıdır. Bromokriptininin en sık görülen yan etkileri arasında, ekstremitelerde bulantı, kusma, ortostatik hipotansiyon, halüsinasyonlar, zihinsel karışıklık, vazospazm vardır. Monoterapi ile karşılaştırıldığında, levodopa ile birlikte kullanılması tercih edilir.
- Lisurid (DOPERGIN®, CUVALIT®): striatumdaki D2 sinaptik reseptörlerini uyaran suda çözünür bir yarı sentetik ergk alkaloiddir. Aynı zamanda, D1'in kısmi bir antagonisti ve sinaptik sonrası 5HT'ye karşı zayıf agonisti olarak görev yapar. Ayrıca bu durumda oral uygulama planlanır ve ilaç iyi emilim ile karakterize edilir. Etkisi 2-4 saat sürer. Lysuride hem monoterapide hem de diğer ilaçlarla kombinasyon halinde oral olarak kullanılır ve titreme de dahil olmak üzere Parkinson hastalığının semptomlarını azaltmada çok etkilidir. Lisurid ayrıca deri altından veya damar içinden de kullanılabilir, bu da motor dalgalanmalarının ve yan etkilerin azalmasına neden olur.
Presinaptik dopamin varlığı, bromokriptin etkisinden dolayı gerekli olsa da, lisuridin etkisi bağımsızdır.
- Pergolid (NOPAR®): yapısal olarak bromokriptin'e benzer, ancak uzun süreli (16 saatten fazla) süreli yarı sentetik ergol türevi. Pergolid, D2'yi ve zayıf şekilde D1'i de uyarır ve bu, motor dalgalanmaları üzerinde olumlu etkileri olduğu için etkinliğini arttırır. Bununla birlikte, zamanla pergolidin, belki de dopaminerjik reseptörlerin aşağı regülasyon mekanizmasından dolayı etkinliğini yitirdiği görülmektedir.
- Kabergolin (CABASER®, DOSTINEX®): D2 ve D1 alıcılarının ergoline agonisti ve zayıf 5HT alıcı agonisti. 24 ila 65 saat arasında değişen bir yarı ömre sahiptir, bu nedenle avantaj, sabit ve uzun süreli farmakolojik seviyelerin korunması olacaktır. Kullanım, gastrointestinalde iyi bir emilimin olduğu oral uygulama içindir. Levodopa ile kombinasyon halinde verildiğinde özellikle faydalıydı, çünkü iki ilaç birlikte “kapalı” dönemde özellikle Parkinson hastalığının ileri evrelerinde yararlı olan bir azalmaya neden oluyor. Ayrıca monoterapinin hastalığın erken evrelerinde etkili olduğu, beş yıl sonra bile hastaların yaklaşık% 64'ünün levodopa ile birlikte cabergoline kullanımını gerektirdiği görülmüştür.
- Apomorfin : D1 ve D2 reseptörlerinin seçici agonisti. Uygulama subkutan veya intravenözdür ve küçük levodopa dozlarıyla ilişkilidir. 40-50 dakikalık bir yarı ömre sahiptir, etki hızlı bir şekilde ortaya çıkar ve 45-90 dakika sürer. Apomorfin ayrıca parkinsonian sendromları teşhis etmek için klinik denemeler için kullanılır. Terapinin başlangıcında mide bulantısı, kusma, uyku hali ve hipotansiyon gibi yan etkiler görülebilir, bu nedenle genellikle antiemetik etki gösteren periferik D2 reseptörlerinin seçici bir antagonisti olan domperidon ile kombinasyon halinde kullanılır.
- Ropinirol (REQUIP ®): D2 ve D3 reseptörlerinin güçlü seçici seçici agonisti, yaklaşık altı saatlik bir yarı ömrü. 90 dakika içinde plazma konsantrasyonuna ulaşır. Oral emilim hızlıdır ve ilacın% 55 biyoyararlanımı vardır, çünkü hepatik ilk geçiş metabolizmasına maruz kalır. Çok iyi tolere edilir ve hem monoterapi olarak kullanıldığı ilk evrelerde hem de levodopa ile birlikte kullanıldığı Parkinson hastalığının ileri evrelerinde etkilidir.
- Pramipeksol (MIRAPEX ®): D3 reseptörleri için seçici agonist. Oral olarak kullanılır ve gastrointestinal düzeyde iyi bir emilim gösterir. Bu ilacın 8-12 saatlik bir yarı ömrü ve% 90'dan fazla biyoyararlanımı vardır. Levodopa ve pramipeksol tedavisi, hastalığın ileri evrelerinde Parkinson hastalığının semptomlarında% 27-30 oranında bir azalmaya neden olur. İlacın iyi tolere edilebilirliği olmasına rağmen, uyuşukluk, bulantı, hipotansiyon ve halüsinasyonlar gibi çeşitli yan etkiler vardır.
Ayrıca bazı dopamin-agonistlerinin nöroprotektif özelliklere sahip olduğu, pratikte nörodejenerasyonun ilerlemesini yavaşlattığı, ancak hastalığın nedenlerini ortadan kaldırmadığı görülmüştür.
Sonuç olarak, dopamin-agonist ilaçların orta derecede etkinliği ve yavaş motor semptomları vardır. Problem, gastrointestinal bozukluklar, kardiyovasküler hastalıklar, fibroz, uyku hali ve levodopaya kıyasla daha fazla psikiyatrik problem gibi yan etkilere neden olmaları ile belirlenir. Bu ilaçların kullanımının yaklaşık% 13-17'sinde meydana gelen patolojik kumar oynama, aşırı canlılık ve kontrolsüz yeme bozukluğu gibi dürtü kontrol bozuklukları ile ilişkili olduğu görülmüştür. Bu tedaviyi kullanan hastalar. Bu nedenle, tedavi düşük dozlarla başlar ve daha sonra kademeli olarak daha yüksek dozajlara gider.
Parkinson hastalığının tedavisi için ilaçlar arasında, monoamin oksidaz inhibitörleri de vardır . MAO'lar (monoamin oksidaz), dopamin, serotonin ve noradrenalin de dahil olmak üzere eksojen ve endojen aminlerin oksidatif deaminasyonunu katalize etme fonksiyonuna sahip mitokondrinin dış zarında bulunan enzimlerdir. MAO'lar 2 izoformda bulunabilir: adrenerjik ve serotoninerjik sinir uçlarında hem merkezi hem de periferik olarak yer alan MAO-A ve beyinde ve bazal ganglionlarda en çok ifade edilen izoenzimlerden oluşan MAO-B. Dopamini aktif olmayan 3, 4-dihidroksifenilasetik aside dönüştürme fonksiyonuna sahiptirler. Bu nedenle MAO'ler tarafından dopamin katabolizmasının azaltılması, dopaminerjik tonda bir artışa neden olabilir. Özellikle, MAO-B izoformlarının seçici inhibitörleri, Parkinson hastalığının tedavisi için daha iyi görünmektedir. Ayrıca, bu izoenzimlerin inhibe edilmesinin, dopamin metabolizmasından türetilen peroksit oluşumunu ve bununla birlikte siyah madde seviyesinde serbest radikallerin ve oksidatif stresin üretimini azalttığı da gösterilmiştir.
Detaylandırılmadan, MAO-B inhibitörleri gibi en çok kullanılan ilaçlar:
- selegilin, DEPRENYL®, JUMEX®. Selegilinin, levodopa dozunun düşürülmesine izin vererek Parkinson hastalığının ilerlemesini geciktirdiği gösterilmiştir. Ayrıca, hastalığın erken dönemlerinde motor semptomlar için etkilidir. Ancak bu gelişme zaman içinde sürmüyor.
- Rasagilin, ayrıca MAO-B inhibisyonu nedeniyle değil, nöroprotektif bir etkiye sahip olduğunu gösteren bir ilaçtır.
Parkinson hastalığı için kullanılan diğer bir ilaç kategorisi, katekol-O-metiltransferaz (COMT) inhibitörleri, organizmada en yaygın olarak bulunan sitoplazmada ve sinaptik hücrelerin plazma zarında bulunan her yerde bulunan enzimler tarafından verilmektedir. COMT'ler, dopaminin merkezi metabolizmasında ve levodopa periferik metabolizmasında rol oynar, dolayısıyla bunların inhibisyonu, periferik ve merkezi L-DOPA seviyelerinde önemli bir artışa ve merkezi dopamin katabolizmasının tıkanmasına neden olur.
COMT inhibitörleri, daha stabil plazma dopamin seviyelerini koruyabilmeleri nedeniyle levodopaya dalgalı bir tepki gösteren Parkinson hastalığı olan hastaların tedavisinde kullanılır. Bunlar, Entacapone veya COMTAN ® ve Tolcapone veya TASMAR® içerir.
Parkinson hastalığının tipik özelliği olan dopamin eksikliği, kolinerjik hiperaktiviteye neden olmaktadır. Bu nedenle antikolinerjik ilaçlar, hastalığa bağlı motor açıkların tedavisinde kullanılan ilk ilaçlardır. Bu ilaçların etkisinin, striatumdaki asetilkolin ve dopamin arasında oluşturulan dengesizlik ile ilişkili olduğu görülmektedir. Bununla birlikte, bu ilaçlar, çoğunlukla kas sertliğine ve titremesine yönelik mütevazı bir klinik etkinliğe sahipken, akinezi ve yapısal bozulma üzerinde oldukça zayıf bir etki göstermektedir. En çok kullanılan antikolinerjikler arasında ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® ve KEMADRIN® bulunur.
Glutamaterjik antagonistler, Parkinson hastalığının tedavisi için potansiyel ilaçlar olarak da incelenmiştir. Aslında, hastalıkta meydana gelen dopamin kaybı, NMDA ve bazal ganglionlarda bulunan NMDA olmayan reseptörlerde glutamaterjik hiperaktiviteye neden olabilir. Bu hiperaktivite, Parkinson hastalığının motor açığını etkiler. Bu ilaçlar arasında, glutamat NMDA reseptörlerini bloke ederek ve dopamin salınımını uyararak çalışan bir amantadin veya MANTADAN ® bulduk.
Son olarak, adenosin ve dopamin reseptörlerinin bazal ganglionlarda zıt şekilde etkileşime girdiği, bu nedenle adenosin A2A reseptörlerini bloke ederek dopamin kaynaklı yanıtın çoğaltıldığı gösterilmiştir. Ayrıca A2A reseptörlerinin striatum-soluk nöronlardaki dopaminerjik D2 reseptörleri ile birlikte lokalize olduğu gözlenmiştir. Parkinson hastalığının tedavisi için, A2A (istradefillin) reseptör antagonistleri önerilmiştir.
