Kronik miyeloid lösemi: Tanımı, Nedenleri, Belirtileri

genellik

öncül

Kan hücreleri, doğumda iskelet boyunca bulunan sıvı bir doku olan kemik iliğinden köken alır; yetişkinlerde ise çoğunlukla göğüs kemiği, pelvis, kafatası ve kaburga gibi yassı kemiklerin içinde bulunur.

Kan hücrelerinin oluşumu ve olgunlaşması sürecine hematopoez denir.

Hematopoez, kemik iliğinin, multipotent veya totipotent kan hücreleri olarak adlandırılan olgunlaşmamış hemopoietik hücreleri kontrollü bir şekilde üretme kabiliyeti sayesinde oluşur. Bu hücreler kanı oluşturan tüm hücre hatlarında (eritrositler veya kırmızı glubonlar, beyaz kan hücreleri ve trombositler) farklılaşma potansiyeline sahiptir.

Bu nedenle, bütün kan hücreleri türleri, hücre farklılaşmasını şart koşan uyarıcıya veya aracıya bağlı olarak, morfolojik ve fonksiyonel olarak karakterize edinceye kadar farklı "farklılaşma" çizgilerini izleyebilen tek bir hemopoietik kök hücreden türetilir farklı öncüller (beyaz kan hücreleri, kırmızı kan hücreleri ve trombositler). Daha sonra, bu öncüler tamamen işleyen kan hücrelerini bir "olgunlaşma" süreci boyunca geliştirirler.

"Farklılaşma" ve "olgunlaşma" satırları iki ana yönde ilerleyebilir (şekil):

• lenfositleri oluşturan lenfopezinin başladığı lenfoid hattı başlatılır (bir tür beyaz kan hücresi, özellikle (B, T ve NK lenfositleri veya "DOĞAL KILLER")
• myelopoezisin geliştiği miyeloid çizgi, monositler ve granülositler (nötrofiller, bazofiller, eozinofiller) - aynı zamanda megakaryositler (trombositler) ve olgun kırmızı kan hücrelerinin diğer beyaz kan hücrelerinin üretimine yol açan bir süreçtir.

Löseminin varlığında yeni tarif edilen işlem düzgün çalışmaz: "çılgın" bir medüller hücre, lenfoid veya miyeloid lösemi hakkında konuşacağımız, tek bir yönde sınırsız ve otonom bir şekilde çoğalır. Her iki durumda da, bu neoplastik proliferasyon (lösemiler "kan" tümörleridir) - akut ve ani (akut lösemi) veya yavaş ve kademeli (kronik lösemi) - kan hücrelerinin normal dengesi ve işlevselliği ile sonuçlanır Genellikle hastanın sağlığı için dramatik.

Kronik miyeloid lösemi (KML), kemik iliğinde granülosit hücrelerinin proliferasyonu ve progresif birikimi ile karakterize edilen bir myeloproliferatif sendromdur.

Hastalık, çoğalma ve farklılaşma, ancak sadece lökosit çizgisine doğru başlangıç ​​kapasitesini koruyan çok noktalı hematopoetik kök hücrelerin anormal dönüşümünden kaynaklanmaktadır. Olgunlaşmamış granülositlerin klonal bir popülasyonu daha sonra kemik iliğinde ve kanda aşırı klonal genişlemenin bir sonucu olarak birikir; bu, megakaryositlerin (trombositler), monositlerin ve bazen de lenfositlerin üretimi için olanlar gibi diğer hücre serilerini de etkileyebilir. İlk olarak, lösemik hücreler, akut lösemi ile karşılaştırıldığında CML'nin daha az agresif seyrini açıklayan "normal" kan hücrelerini olgunlaştırma ve üretme yeteneğini korur. Üstelik normal miyeloid lösemide, normal kök hücreler tamamen kaybolmaz ve lösemik klonun farmakolojik tedavisi ile baskıdan sonra tekrar ortaya çıkabilir.

Kısacası Miyeloproliferatif sendromlar.

Miyeloproliferatif sendromlar, miyeloid çizgilerin (granulo-monositik, trombosit, eritrositik) olgunlaşmış veya olgunlaşmamış hücrelerinin değişmiş üretimi ile karakterize hemopoietik sistemin neoplastik hastalıklarıdır . Bu neoplazmalar akut, subakut ve kronik olarak ayırt edilebilir: bu ayrım hastalığın seyri ve süresi ile ilgilidir.

Özellikle, tüm kronik myeloproliferatif sendromlar iliğin değişiklikleri ile ilişkilidir ve ileri evrelerde, akutta (örneğin, tedavi edilmemişse, kronik miyeloid lösemi, tedavi edilmezse, akut lösemide ortalama 5 yıldan fazla gelişmeye mahkumdur) dönüşme eğilimindedir. ).

Nedenler

Hastalığın nedeni miyeloid kök hücresinin klonal anomalisinde bulunur. Kronik miyeloid lösemi, belirli bir kromozomal değişimin tetikleyici bir faktör olarak tanımlanmasının mümkün olduğu ilk hastalıklardan biridir: 1960 yılında keşfedildiği ve tanımlandığı şehrin adını taşıyan Philadelphia kromozomu. Bu değişiklik kalıtsal değildir, doğumdan bugüne ve yaşam boyunca edinilir.

Neoplastik evrimin başlangıcını belirlemeye yardımcı olan ilk bölüm net değildir, ancak hastalığın ilerlemesini destekleyen olaylar keşfedilmiş ve tanımlanmıştır:

1. Anormal bir kromozom gelişir: Philadelphia kromozomu.

İnsan hücreleri normal olarak, vücudumuzdaki hücreleri kontrol eden talimatları (genleri) içeren, DNA'nın organize edildiği yapısal birimler olan 23 çift kromozom içerir.

Kronik miyeloid lösemili hastalarda kan hücrelerinin kromozomları translokasyon adı verilen bir işlemle karşılıklı olarak genom segmentlerini değiştirir; özellikle kendini kromozomdan 9 ayıran bir fragman kendisini kromozomun 22 kırık kısmına tutturmaya devam ederken, kromozomdan 22 kopan kısım kromozomun 9 kırık kısmına yerleştirilir. Uzun kolların uçlarını içeren dengeli bir translokasyon gerçekleşir. 9 ve 22 numaralı kromozomların oluşumu ile:

• Sağlıklı deneklerde bulunanlardan daha küçük boyutta 22 kromozom ( Philadelphia kromozomu denir)
• uzatılmış bir kromozom 9.

2. Anormal kromozom yeni bir gen yaratır.

Anahtar kavramlar: 9 kromozomundaki kırılma "ABL" (Abelson) adlı gen düzeyinde gerçekleşir. Kromozom 22'deki kırılma bunun yerine "BCR" ("kırılma noktası küme bölgesi") genini içerir.

Yırtılmasından dolayı bir mutasyon geçiren ABL, kromozom 22 üzerinde mevcut olan BCR geninin kalan kısmına bağlanır; bu füzyondan "BCR / ABL" adı verilen anormal bir gen ortaya çıkar.

Derinleştirme: Philadelphia kromozomunu oluşturan karşılıklı translokasyon, kromozom 9'dan çıkarılıp kromozom 22'ye yerleştirilen proto-onkojen c-ABL'yi (bir kromozomdan 9 sonra kromozomdan çıkarılmış ve ondan sonra bir onkojen haline gelebilen bir gen) içerir. BCR (Breakpoint Cluster Region) gen uyumu: Bu olay anormal BCR / ABL füzyon geninin (yeni ABL bölgesinde BCR geni ile kaynaşır) üretilmesine karşılık gelir; bu, bir tirozin-kinaz proteini üretebilecek şekilde kopyalanır. Güçlü bir şekilde hücre çoğalmasını uyarır ve apoptozu azaltır.

3. Yeni gen, neoplastik hücrelerin klonal çoğalmasını desteklemektedir.

Anahtar kavramlar: BCR-ABL füzyon geni, kök hücrenin normalden lösemiye dönüşümüne müdahale eden anormal bir proteinin üretimini indükler.

Derinleştirme: sorun, translokasyon ürününün bir onkogen gibi davranan BCR-ABL genini oluşturmasıdır, dolayısıyla güçlü bir tirozin-kinaz aktivitesine sahip bir proteini (p210) kodlayan, tümör dönüşümünün baskın modunu belirleyebilir, Bu patlamalar yapar (anormal Philadelphia kromozomu içeren farklılaşmamış hücreler) "ölümsüz".

Kinaz aktivitesi, klonal bir bozukluğa karşılık gelen proliferatif bir avantaja yol açar: ana sonuç, kemik iliğinde miyeloid öncüllerinin hiperplazisi olurken, nötrofilik granülosit serisinin olgun elementlerinin periferik kanına salgılanması ve bunların öncülleri, eozinofil, monosit ve bazofil sayısında bir artış.

epidemioloji

Kronik miyeloid lösemi, miyeloproliferatif sendromların en sık görülenidir: her yıl 100.000 kişi başına 1-2 vaka sıklığı ile tüm yetişkin lösemilerin yaklaşık% 15-20'sini oluşturur.

Hastalık herhangi bir yaşta ortaya çıkabilir, ancak 10 yaşından küçük kişilerde nadir görülür ve vakaların sadece% 10'u 5 ila 20 yaşları arasındaki insanları içerir. Tanıdaki ortalama yaş 45-55'tir. Kronik miyeloid lösemi her iki cinsiyette de görülebilir, ancak erkeklerde kadınlardan biraz daha yaygındır.

belirtiler

Başlangıçta, kronik miyeloid lösemi tamamen asemptomatik olabilir. Çoğu hasta genel koşullarda ilerleyici bir düşüş yaşar.

Belirtiler, mevcut olduğunda, jenerik ve mütevazıdır ve granülositlerin ve trombositlerin genişlemesine bağlı olabilir - neredeyse sadece dalaktaki hacmindeki artışla ilgilidir (tüm kronik myeloproliferatif hastalıkların splenomegali ile karakterize edildiğine dikkat edin) - veya anemizasyondan kaynaklanır. Çoğu durumda tanı rastlantısaldır: Lökositoz veya hemoglobin veya trombositlerin anormal değerlerini gösteren basit bir rutin hemokromositometrik testin önünde, biri kronik miyeloid löseminin varlığından şüphelenebilir. Vakaların% 85'inde patoloji kronik fazda teşhis edilir.

Bulunabilecek klinik bulgular şunlardır:

• Philadelphia kromozom varlığı;
• Düşük lökosit alkalin fosfataz;
• Kilo kaybı;
• Ateş;
• Lökosit aktivitesindeki azalma nedeniyle enfeksiyonlara karşı artan duyarlılık;
• Gece terlemeleri;
• Artralji (eklemlenmeyi etkileyen ağrı ve etrafını saran doku);
• Hiperürisemi (kanda ürik asitin patolojik birikimi);
• Splenik infarktlar için doğru hipokondriyumda karın ağrısı;
• Kemik ağrısı, yoğun bir medüller proliferasyon varsa (özellikle hastalığın geç evrelerinde).

Negatif prognostik kriterler

• İleri yaş;
• Büyük bir tümör kitlesine işaret ettiği için yüksek lökositoz;
• splenomegali;
• Medüller hücre olgunlaşma semptomlarının bloke edilmesi ve proliferasyonun artması (hızlandırılmış faz);
• Artan periferik patlamalar, artmış anemisasyon, trombositopeni, ateş, kemik ağrısı, artmış bazofiller ve eozinofiller.

Hastalığın aşamaları

Hastalığın biyolojik başlangıcı ve klinik belirtileri arasındaki süre aydan birkaç yıla kadar değişebilir. Aslında, kronik miyeloid löseminin doğal klinik seyrinde hastalığın saldırganlığını ifade eden dört fazı ayırt etmek mümkündür: ilk faz, kronik faz, hızlandırılmış faz ve patlama krizi. Doktor, sağlıklı hücrelerde, kanda veya kemik iliğinde hastalıklı hücrelerin yüzdesini ölçerek fazı belirler. Patolojik hücrelerin daha yüksek bir yüzdesi, neoplazmanın en ileri aşamalarını karakterize eder.

Kronik miyeloid löseminin aşamaları:

• İlk aşama: asemptomatik. Lökositoz mütevazıdır ve Philadelphia kromozomunun varlığı% 20'yi geçmez.
• Kronik faz (yaklaşık 3-5 yıl sürer): genel olarak, en iyi tedavi yanıtını sunan fazdır. Yaşam kalitesi genellikle iyidir ve hala normal olarak ayırt edebilen lösemik popülasyonun klonal genişlemesi vardır.
• Hızlandırılmış faz : bu, hastalığın ilerlediği bir ara aşamayı temsil eder: lösemik hücre, olgunlaşma kabiliyetini kaybeder ve belirli kök kromozomal ve moleküler anomalilerin difüzyonuna tanık olmasının yanı sıra, normal kök hücrelerin yok olana kadar azalmaya tanık olur. ek.
• Blast krizi . Hastalık, akut myeloproliferatif sendromda, farklılaşmanın erken bir safhasında bloke edilmiş, dönüştürülmüş patlamalar birikimi ile ve ikinci kromozom Philadelphia, kromozom 8 trizomisi, yük hücresindeki diğer değişiklikler gibi diğer kromozomal değişikliklerle tıkayan açıkça gelişir. kromozomların 1, 3, 19, 20 ve 21.