Fabry hastalığı

genellik

Fabry hastalığı, GLA geninin mutasyonundan kaynaklanan nadir görülen kalıtsal bir genetik hastalıktır.

Şekil: Alfa-galaktosidaz A'nın yapısı

GLA geni, X kromozomu üzerinde bulunur ve alfa-galaktosidaz A adı verilen bir enzimi kodlar. Bu enzim, globotriesosylceramide olarak bilinen bir lipidin ayrışma sürecinde temel bir rol oynar.

Fabry hastalığı olan insanlarda, alfa-galaktosidaz A enzimi zayıf çalışır; sonuç olarak. globotriesosylceramide molekülleri, bazı hücre içi organellerde - lizozomlarda - etkilenen hücrelerde ciddi ıstırap çeken anormal şekilde birikme eğilimindedir.

Fabry hastalığı nörolojik, dermatolojik, oküler, gastrointestinal, serebrovasküler, renal ve kardiyak seviyelerde klinik belirtilerden sorumludur.

Fabry sendromunu kesin olarak teşhis etmek için uygun bir genetik test gereklidir.

Günümüzde, özellikle Fabry sendromunu iyileştirebilecek hiçbir tedavi yoktur, ancak yalnızca semptomatik tedavileri (yani semptomları hafifletmeyi amaçlamaktadır).

Bu semptomatik tedaviler arasında en önemlisi, alfa-galaktosidaz A enziminin laboratuarda yarattığı bir analoğun uygulanmasını içeren enzim replasman tedavisidir.

Fabry hastalığı nedir?

Fabry hastalığı, kan damarlarının duvarında, dokularda ve organlarda, globotriesosilseramid adı verilen belirli bir lipit türünün birikmesinden kaynaklanan kalıtsal genetik hastalıktır.

Fabry'nin hastalığı bir sfingolipidozdur ve lizozomal depo hastalıkları denilen heterojen bir gruba girer.

Sfingolipidozun ve lizozomal depo hastalığının anlamı

Kısaca, lizozomal depo hastalıkları, genel olarak belirli bir hücre içi organel kategorisi arızasına sahip, yaklaşık 50 nadir kalıtsal hastalık grubudur: lizozomlar . Bu arıza, enzimatik bir açığa bağlıdır ve hücresel fonksiyon kaybıyla sonuçlanan, lizozomlar içinde lipitlerin veya glikoproteinlerin anormal birikmesine yol açar.

Daha sonra sfingolipidozdan geçen bunlar, bazı spesifik sfingolipidlerin lizozomları içinde zararlı birikimi ile karakterize belirli lizozomal depo hastalıklarıdır.

Bir sfingolipid, moleküler formasyonu bir sfingosin molekülüne katılan bir lipittir .

Lizozomların görevi nedir?

Lizozomlar, tipik olarak ökaryotik hücrelerde bulunan ve yabancı molekülleri, makromolekülleri veya artık hücre için yararlı olmayan maddeleri parçalama ve sindirme görevi olan küçük veziküllerdir.

Lizozomlar, ökaryotik hücrenin sindirim sistemi olarak tanımlanabilir.

Fabry's hastalığının diğer isimleri

Fabry hastalığı, birkaç diğer isim tarafından bilinir:

Anderson-Fabry hastalığı ;
Diffüz angiocheratoma ;
Alfa-galaktosidaz eksikliği A.

Nedenler

Bir zorunluluk: insan kromozomu kiti iki cinsiyet kromozomu içerir: X kromozomu ve Y kromozomu .

Bir bireyin cinsiyetini belirlemek için X ve Y'nin iki özel kombinasyonu vardır: kadın cinsiyetini karakterize eden XX kombinasyonu ve erkek cinsiyetini ayıran XY kombinasyonu.

Fabry hastalığı , seks kromozomunda X bulunan GLA genindeki mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkar .

Normal koşullarda (bu nedenle mutasyonların yokluğunda), bu gen yukarıda bahsedilen globotriesosilseramidin bir sfingolipid'in daha basit bileşenlere parçalanmasında temel bir rol oynayan alfa-galaktosidaz A adı verilen bir lizozomal enzimi kodlar (yani üretir).

Bununla birlikte, Fabry hastalığına sahip kişilerde, mutasyona uğramış GLA geni, gerekenden daha az alfa-galaktosidaz A üretir ve bu, lizozomlar içinde bozulmamış (yani ayrışmamış) globotriesosilseramid moleküllerinin aşamalı birikmesine neden olur; etkilenen hücreler.

Başka bir deyişle, sağlıklı GLA olan kişilerde, globotriesosilseramidin lizozomlara doğru bir şekilde ayrışması varken, mutasyona uğramış GLA olanlarda aynı ayrışma işlemi bir hücrenin gereksinimlerini karşılamak için yeterli değildir, bu nedenle, bu kötü.

Hangi organlar ve dokular GLA mutasyonlarından en çok etkilenir?

Fabry hastalığı olan kişilerde, GLA mutasyonlarından en çok etkilenen insan vücudu hücreleri şunlardır:

Kan damarı duvarını oluşturan hücreler,
Böbrek hücreleri
Kalbin hücreleri e
Sinir sisteminin hücreleri (nöronlar).

Bu bilgi Fabry hastalığını karakterize eden semptomatolojinin nedenini anlamak için önemlidir.

miras

Fabry hastalığı, hemofili gibi , X kromozomu ile ilgili resesif geçişli bir bozukluğun bir örneğidir.

X kromozomu ile ilgili kalıtsal resesif hastalıkların özelliği, şiddetli bir semptomatoloji ile kendini göstermeleri için her bir hücrenin tüm X kromozomlarının aynı mutasyona uğramış gene sahip olması gerektiğidir. Bunun birkaç sonucu var:

Genetik mutasyonu gösteren sadece bir X kromozomu olan kadınlar genel olarak mükemmel sağlık durumlarındadır (nadir durumlar hariç), ancak kalıtsal hastalıkların taşıyıcılarıdır.
"Sağlıklı taşıyıcılar" olarak adlandırılan bu bireylerde, bir semptomatolojinin toplam veya neredeyse toplam eksikliği, sağlıklı X kromozomunun, mutasyona uğramış X kromozomunun anormal davranışını telafi ettiği gerçeğinden kaynaklanmaktadır.
Sağlıklı bir erkeğin ve sağlıklı bir taşıyıcı kadının birliğinden doğan erkek bireylerin hastalanma olasılığı% 50'dir. Aslında, bu denekler X kromozomunu anneden alır ve bu kromozom mutasyona uğramış veya sağlıklı olabilir.
Erkeklerde, X kromozomunun yalnızca biri olduğundan, sağlıklı kadın taşıyıcılar için tarif edilen bir kromozomal telafi olgusu yoktur.
Hasta olan tek kadın, her ikisi de mutasyona uğramış X kromozomu olan kadınlardır. Aslında, bu durumlarda, hiçbir kromozomal tazminat yoktur ve bu durum genetik mutasyonu sunan X kromozomu ile insanınkine benzemektedir.
Bir kadına mutasyona uğramış iki X kromozomunun varlığının, hasta bir erkek ile sağlıklı bir taşıyıcı kadın arasında olası bir birliktelik gerektirdiği için gerçek bir nadirlik olduğu belirtilmelidir.
Kromozomal kompanzasyon ile ilgili daha önceki noktalarda belirtilenlerin ve hasta bir adam ile sağlıklı bir taşıyıcı arasındaki birliğin uygunsuzluğunun ışığında, X kromozomuna bağlı kalıtsal resesif hastalıklar erkek deneklerde çok daha kolay gözlenmektedir.

Fabry'nin hastalığı, yukarıda belirtilen hususların neredeyse hepsine saygılıdır: tek tutarsızlık - eğer aramak istersen - aynı kalıtsal hastalıklarda olanlara kıyasla daha sık ihmal edilemez bir semptomatoloji sergileyen sağlıklı taşıyıcılarla ilgilidir. yazın.

epidemioloji

Fabry hastalığı, en yaygın lizozomal depo hastalıklarından biridir.

Erkek popülasyonundaki insidansı için oldukça güvenilir bir tahmin varsa (her 40.000 - 60.000 yenidoğan için 1 vaka), kadın popülasyonundaki insidansı için çok az güvenilir veri vardır.

Dünyanın çeşitli ırklarındaki difüzyon ile ilgili bazı çalışmalara göre, Fabry hastalığının beyaz ırk için hafif bir tercih ile dünyadaki tüm etnik grupları biraz ilgilendirdiği görülüyor.

Belirtiler ve komplikasyonlar

Semptomatolojik olarak, Fabry'nin hastalığı erken çocuklukta görülür, bazen uzman bir gözle bile çok hafif ve kavraması zordur.

Yıllar geçtikçe sorunlar daha belirgin hale gelir ve etkilenen insanlar en çok acı çeker; Bu aşamada, hastalığın doktorlar tarafından tanımlanması bile daha basittir.

Fabry hastalığının tipik semptomları ve belirtileri aşağıdakilerden oluşur:

Ekstremite ekstremitelerinde ağrı (el ve ayak) ve gastrointestinal sistemde ağrı .
Akroparestezi olarak da bilinir, uzuvların ekstremitelerinde ağrı bazı periferik sinirlere verilen zararla ilişkili gibi görünmektedir. Öte yandan, gastrointestinal ağrı, gastrointestinal sistemin organlarını sağlayan kan damarlarının işlevsizliğinden kaynaklanıyor gibi görünmektedir;
Ciltte koyu lekeler var . Bu noktalar kümelerde görülür ve anjiyokeratomların adını alır ;
Ter salgılayamayan anhidroz veya terlemenin anormal azalması olan hipohidroz ;
Kornea opasitesi . Ayrıca verticile kornea olarak da bilinir, Fabry hastalığını ayırt eden kornea opasitesi, hastanın görsel yeteneklerini tehlikeye atmaz;
İşitme problemleri . Bunlar arasında kulak çınlaması ve bir miktar sağırlık vardır;
Vertigo ;
Mide bulantısı ;
Tekrarlayan yorgunluk ;
İshal .

Şekil: Fabry sendromlu bir hastada anjiyokeraratom.

Fabry hastalığının komplikasyonları

İleri bir aşamada, Fabry hastalığı, böbrek, kalp ve beyin kan damarları gibi önemli anatomik organları ve yapıları içerir, bunlara zarar verir ve fonksiyonlarını tehlikeye atar.

Fabry hastalığı ile böbrek, kalp ve beyin kan damarlarının tutulumunun ana sonuçları şunlardır:

Miyokard enfarktüsü, kalp ritmi, valvülopatiler, kısıtlayıcı kardiyomiyopati, kalp yetmezliği, vb. Gibi kalp hastalıkları . Bunlar, kalp hücrelerinde büyük miktarda globotriesosylceramide birikmesinin bir sonucudur ve sıklıkla ölüme neden olurlar.
Böbrek yetmezliği . Kalp hastalıkları durumundaki gibi, böbrek hücrelerinde büyük globotriesosilceramid birikimi türetir ve önemli bir ölüm nedenini temsil eder.
Tromboz, inme, geçici iskemik ataklar vs. bölümlerine yatkınlık

Fabry hastalığının tüm semptomları, bulguları ve komplikasyonlarının kapsamlı bir şekilde toplanması
Nörolojik bulgular	Acroparestesia; asteni; Isıya, soğuğa ve egzersize toleranssızlık; İşitme kaybı ve kulak kulak çınlaması.
Dermatolojik bulgular	anjiokeratom lezyonlarının; Daha az terleme (hipohidroz) veya hiç terleme (anhidroz).
Gastrointestinal belirtiler	Doğum sonrası ağrı, karın krampları, bulantı ve ishal; Sindirim sistemi acısı.
Oküler bulgular	Kornea verticillata; Konjonktival ve retinal damarların lezyonları ve merceksi opasiteler.
Serebrovasküler bulgular	Tromboz; Geçici iskemik ataklar; hemiparezi; Vertigo / kararsızlık hissi; İnme.
Kardiyak bulgular	Sol ventrikül hipertrofisi; İletim hataları; aritmi; Atriyal hipertansiyon; Koroner kalp hastalığı; Angina pektoris; Valvulopati (özellikle mitral yetmezlik); Dispne; Miyokard enfarktüsü.
Böbrek belirtileri	Proteinüri ve izostenüri; Yeniden emilim, salgı ve tübüler atılım değişiklikleri; Kan üre artışı; Böbrek yetmezliği.

tanı

Fabry hastalığı, özellikle hastanın yaşamının ilk on yılında, teşhis edilmesi zor bir durumdur.

Genel olarak, Fabry hastalığının doğru bir teşhisini yapmak için, esastır: doğru bir fizik muayene, dikkatli bir öykü, hastanın aile öyküsü çalışması, Alfa-galaktosidaz A aktivitesinin ölçülmesinde enzimatik test lökositler ve genetik bir test.

Sonuncusu, herhangi bir şüpheli olması durumunda, herhangi bir şüpheyi ortadan kaldıran ve GLA genine mutasyonun kesin çağrışımlarının kurulmasını sağlayan tanısal testtir.

terapi

Fabry hastalığının tedavisi, hastaya, laboratuarda yaratılmış, orijinal eksik enzimin, yani alfa-galaktosidaz A'nın bir kopyasının verilmesini içeren ikame edici bir enzim terapisinden oluşur.

Bu nedenle, enzim replasman tedavisinin amacı hastaya normal fizyolojik enzimin fonksiyonlarını taklit edebilecek bir şey sunmaktır.

Fabry hastalığı için incelenen enzim replasman tedavisi ikincisini iyileştirmeye izin vermez - GLA'yı etkileyen mutasyon ne yazık ki ömür boyu sürer - ancak tüm semptomatolojiyi (özellikle ağrı) iyi bir şekilde hafifletmeyi sağlar sonuçlar. Daha fazla bilgi için ilaç sekmelerine bakın: