Tekilde kullanılmasına rağmen, penisilin terimi, tek bir ilaca değil, birçok bakteriyel enfeksiyonun tedavisinde kullanılan çok sayıda moleküle karşılık gelir.
Penisilin keşfi
Penisilin keşfi hekim ve biyolog Alexander Fleming'e atfedilir.
Fleming, 1928'de bazı patojen bakteriler üzerinde araştırma yaparak uygun kültür plakalarında kültürlendi. Bu plakalardan biri, bir mantarı olan Penicillium notatum (bugün Penicillium chrysogenum olarak bilinir) ile kirlenmiştir. Fleming'i en çok etkileyen şey, mantarın mahsulün ortasında büyüdüğü değil, etrafındaki bütün bakterileri öldürdüğü, onun etrafında bakteri üremesi önleyici bir hal yaratan bir şeydi. kolonilerine.
Fleming derhal antimikrobiyal aktivitenin aynı mantar tarafından üretilen bir maddeye atfedilebileceğini ve bu belirli maddeyi tanımlamak için izole edebileceğini anladı.
Birkaç denemeden sonra, Fleming nihayet bu mantardan bir çeşit "meyve suyu" almayı başararak penisilin olarak adlandırdı.
Fleming, penisilini, in vitro olarak bu maddeye duyarlı ve aynı bakteri ile enfekte hayvanlara verdi ve pozitif sonuçlar almayı başardı. Hayvanlarda elde edilen başarı, Fleming'i, ayrıca enfekte olmuş hastalara penisilin vermeyi denemeye itti.
1929'da, Fleming araştırmasını ve klinik çalışmalarının sonuçlarını duyurmaya karar verdi. Ne yazık ki, bir dizi elverişsiz durumdan ve penisilinin güvenli bir şekilde ve erkeklerde bile büyük ölçüde kullanılabileceği şekilde saflaştırılamamasından dolayı, bu umut verici antimikrobiyal bir kenara bırakılmıştır.
On yıl sonra, çok sayıda araştırma ve birkaç denemeden sonra bir grup İngiliz kimyager (Abraham, Chain, Florey ve Heatley dahil) nihayet değerli antibiyotiği izole etmeyi başardı. 1941'de klinik denemeler insan enfeksiyonlarında penisilin kullanımının etkinliğini ve güvenliğini belirlemeye başladı ve 1943'te üretimine büyük ölçekte başladı.
Penisilinlerin genel yapısı
P. notatum kültürlerinden elde edilen penisilin, gerçekte, tek bir molekül değildi, fakat kimyasal yapılarındaki bazı değişiklikler için farklı olan farklı bileşiklerin bir karışımıydı. Daha sonra yapılan araştırma bu gerçeği vurguladı; ayrıca - kültür ortamının bileşiminde değişiklikler yaparak - farklı moleküllerin elde edilebileceği keşfedilmiştir.
Daha kesin olarak, kültür ortamına fenilasetik asit eklenerek, temel olarak penisilin G'nin (bugün benzilpenisilin olarak bilinir) elde edildiği keşfedildi. Kültür ortamında büyük miktarlarda fenoksiasetik asit mevcutsa, penisilin V de elde edildi (bugün fenoksimetilpenisilin olarak bilinir ve aside dirençli penisilinlerin ebeveyni olarak kabul edilir).
Dahası, bazı unsurları mantar kültür ortamından elimine ederek, tüm penisilinlerin ana çekirdeğinin elde edilebildiği keşfedildi: 6-aminooperikikillanik asit (veya 6-APA ).
6-APA, içinde penisilinlerin farmakoforunu, yani molekülün bu tür ilaçlara antibiyotik aktivite veren kısmını içerir. Bu farmakofor β-laktam halkasıdır .
6-APA'nın keşfi sayesinde, bazıları hala terapide kullanılan sayısız yeni tip penisilin elde etmek mümkün olmuştur.
Tamamen doğal penisilinlere gelince, bugün hala terapide kullanılanlar benzilpenisilin ve fenoksimetilpenisilindir.
Endikasyonları
Kullandığın şey için
Birçok farklı molekül tipinin mevcudiyeti sayesinde, penisilinler, hem Gram-pozitif hem de Gram-negatif olmak üzere çok sayıda bakterinin neden olduğu çok çeşitli enfeksiyonların tedavisi için endikedir.
Eylem mekanizması
Penisilinler, peptidoglikanın (bakteri hücre duvarı) sentezini inhibe ederek antibiyotik etkilerini sergilerler.
Peptidoglikan, amino asit kalıntıları arasındaki enine bağlarla birleştirilen iki paralel azot karbonhidrat zincirinden oluşan bir polimerdir. Bu çapraz bağlar, transammidaz adı verilen özel bir enzim sayesinde oluşturulur.
Penisiller transammidaza bağlanır, yukarıda belirtilen çapraz bağların oluşumunu önler, böylece peptid-glikan yapısında hücre parçalanmasına ve bunun sonucunda bakteri hücresinin ölümüne yol açan zayıf alanlar oluşturur.
Penisiline direnç
Bazı bakteri türleri, belirli bir β-laktamaz enzimi üretimi sayesinde penisiline karşı dirençlidir . Bu enzim penisilinlerin β-laktam halkasını hidrolize eder ve bunları etkisiz hale getirir.
Bu fenomenin üstesinden gelmek için, penisilinler, diğer belirli molekül tipleri β-laktamaz inhibitörleri ile kombinasyon halinde uygulanabilir. Bu bileşikler bakteri enzimlerinin etkisini engelleyebilir, böylece penisilinlerin terapötik etkilerini gerçekleştirmelerini sağlar.
Bununla birlikte, antibiyotik direnci sadece bu enzimlerin bakteriler tarafından üretilmesinden kaynaklanmaz, ayrıca diğer mekanizmalardan da kaynaklanabilir.
Bu mekanizmalar şunları içerir:
- Antibiyotik hedeflerin yapısındaki değişiklikler;
- İlacın inhibe ettiğinden farklı bir metabolik yolun yaratılması ve kullanılması;
- İlaca karşı hücresel geçirgenliğin modifikasyonları, bu şekilde, antibiyotiğin bakteriyel hücre zarına geçişini veya yapışmasını önler.
Antibiyotik direnci gelişimi son yıllarda, hepsinden önemlisi, kötüye kullanımı ve kötüye kullanılması nedeniyle önemli ölçüde artmıştır.
Bu nedenle, penisilinlerinki kadar büyük ve güçlü bir molekül sınıfı bile, her gün daha fazla sayıda dirençli bakteri suşunun sürekli gelişimi nedeniyle, kullanılamaz ve etkisiz olma riskini alır.
Penisilinlerin sınıflandırılması
Penisilinler genellikle uygulama yollarına, etki spektrumlarına ve kimyasal-fiziksel özelliklerine göre sınıflandırılır.
Penisilin gecikmesi
Bu penisilinler tuz şeklinde bulunur ve parenteral olarak kullanılır.
İlacın tuzlu formu, verildikten sonra organizma içinde yavaş salınım sağlar.
Bu penisilin türü, zaman içinde sabit bir plazma antibiyotik konsantrasyonunu korumak için uzun bir ilaç salımı gerektiğinde kullanılır.
Benzil benzilpenisilin ve prokainik benzilpenisilin bu kategorinin bir parçasıdır.
Asit stabil penisilinler
Penisilin asidik bir ortamda kolayca bozulur, böylece midenin içinde de bozulabilir. Aslında, bazı penisilin türleri bozunmayı önlemek için parenteral olarak uygulanmalıdır.
Penisilinlerin kimyasal yapısında bazı küçük değişiklikler yaparak, asidik ortamda bile stabil moleküller elde edilebilir, böylece oral uygulama sağlanır.
Aside dayanıklı penisilinlerin tümü fenoksimetilpenisilin'den (penisilin V) elde edilir. Bunlar arasında feneticilin, propisilin, fenbenisilin ve klometosilin bulunur .
Dirençli β-laktamaz penisilin
Adından da anlaşılacağı gibi, bu kategoriye ait penisilinler β-laktamaz etkisine karşı dirençlidir.
Bu tip penisilin genellikle parenteral olarak verilir.
Metisilin, nafilin, oksasilin, koksasilin, dikloksasilin ve flucloksasilin bu kategoriye aittir.
Geniş spektrumlu penisilinler
Bu penisilinler geniş bir etki spektrumuna sahiptir; bu nedenle birçok enfeksiyon türüyle başa çıkmada yararlıdırlar.
Bu kategoriye ait penisilinlerin bazıları oral yoldan verilebilirken, diğerleri parenteral olarak uygulanır, fakat hepsi bakteriyel β-laktamazlara duyarlıdır. Bu nedenle, çok sık, bu penisilin β-laktamaz inhibitörleri ile kombinasyon halinde uygulanır.
Ampisilin, pivampisilin, bakampisilin, metampilin, amoksisilin, karbenisilin, karindalin, karboksilin, mezolilin, piprasilin, azindolin, sülbenisilin, temosilin ve tikarilin bu kategoriye aittir.
Β-laktamaz inhibitörleri
Bu bileşikler penisilin değildir, ancak 6-APA'nınkine çok benzer bir kimyasal yapıya sahiptir. Bakteriyel β-laktamazları inhibe edebilir, böylece penisilinlerin bozulmasını önleyebilir ve terapötik etkilerini gerçekleştirmelerini sağlar. Ayrıca, zayıf bir antibakteriyel etki ile de donatılmıştır.
Β-laktamaz inhibitörleri klavulanik asit, sulbaktam ve tazobaktamdır .
Penisiline alerji
Penisilinler, alerjik reaksiyonları kolayca tetikleyebilen bir ilaç sınıfıdır. Genellikle, bu reaksiyonlar hafif ve gecikmeli olup döküntü ve kaşıntı şeklinde ortaya çıkabilir.
Çok nadir olarak, hoşgörüsüzlük kendini akut ve şiddetli bir şekilde gösterir, ancak - bu olursa - ilacın derhal durdurulması gerekir.
Penisilinlere akut ve şiddetli intoleransı öyküsü olan hastalarda, diğer β-laktam antibiyotik türleriyle (sefalosporinler tedavisi gibi) yapılan tedaviler de kontrendikedir.
Bununla birlikte, bireylerin farkında olmadan penisilinlere karşı duyarlı oldukları durumlar olabilir; bu, bu antibiyotiklerle kontamine gıda veya ilaç alımıyla olabilir.
Penisilinlerin, diğer ilaçların üretiminde kullanılanlardan farklı olarak, tesadüfi kontaminasyonu ve daha sonra kontamine olan ilacı alacak olan kişilerin duyarlılıklarını önlemek için ayrı tesislerde hazırlanmaları gerekir.
Öte yandan, gıda konusunda, antibiyotik verilen hayvanların, insan tüketimi için kullanılmadan önce uzun bir süre ilacı kullanmayı bırakmaları gerekir.
Penisililere alerji olması durumunda eritromisin ( makrolid antibiyotiklerin ebeveyni) veya klindamisin ( lincosamid sınıfına ait bir antibiyotik) gibi alternatif antibiyotikler uygulanabilir.
