genellik
İlaçlara tolerans ve direnç farklı olgulardır, ancak ortak bir ilacın terapötik etkisinin azalması ortaktır.
İlacı alan hastada tolerans geliştiği halde, ilaç direnci normal olarak patojenik mikroorganizmalarda (bakteri ve virüs gibi) ve tümör hücrelerinde, sırasıyla anti-enfektif ilaçlara (antibiyotiklere) karşı gelişen duyarsızlığı ifade eder., antiviral) ve antikanser ilaçları. Bu farklılığa rağmen, her iki durumda da - istenen terapötik etkiyi elde etmek için - normal olarak uygulanan ve / veya tolere edilenlerden daha yüksek dozda ilaçlar gerekli olacaktır. Tabii ki, ilaç dozunun arttırılması her zaman mümkün bir uygulama değildir; Aksine, bazı durumlarda toksik doza ulaşma riski nedeniyle kontrendikedir.
Makale boyunca, tolerans ve ilaçlara direnç fenomeninin temel özellikleri ve nedenleri, başlangıçlarını önlemeye çalışmak için uygulamaya konabilecek stratagemler hakkında bazı ipuçları ile açıklanacaktır.
İlaç toleransı
İlaç Toleransı: Nedir?
İlaç toleransı, bir ilacın tekrarlanan veya sürekli uygulanmasının ardından verilen bir ilacın terapötik etkinliğinin azaltılması olarak tanımlanabilir.
Bu bağlamda, temel olarak iki tür tolerans olduğunu açıklığa kavuşturmak gerekir: kronik veya uzun vadeli tolerans ve akut veya kısa süreli tolerans . Bu makale uzun vadeli toleransı ele alacak; Kısa vadeli toleransla ilgili olanlar için lütfen özel makalenin okunmasına bakınız: Taşifilaksi.
Uzun Süreli İlaç Toleransının Özellikleri
Uzun vadeli tolerans, aşağıdaki ana özelliklere sahiptir:
- Pek çok ilaçtan kaynaklanıyor olabilir, ancak hepsi tarafından değil. Bu bağlamda, uzun süreli tolerans ortaya çıkarabilen ilaçlar arasında benzodiazepinler, barbitüratlar ve opioid ilaçlardan (örneğin morfin gibi) bahsediyoruz.
- Sadece bir ilacın uyguladığı bazı eylemler için gelişebilir. Örneğin, morfin, uzun süreli toleransı ortaya çıkarabilen bir maddedir; bununla birlikte, bu fenomen sadece morfinin analjezik etkisi için gelişir, ancak solunum depresyonu ve miyoz gibi ilacın neden olduğu diğer etkiler (yan etkiler dahil) için değil.
- Aynı zamanda izole edilmiş organlarda, dokularda veya hücrelerde de oluşabilir.
- Genel olarak, ilaç uygulamasının askıya alınmasından sonra kaybolur .
İlaç Tolerans Gelişiminin Nedenleri
Uzun süreli ilaç toleransı, belirli bir ilacın zaman içinde sürekli kullanımı sonucu kendini gösteren bir tolerans şeklidir. Başka bir deyişle, bu, onu içeren ilaçların kronik olarak uygulanmasından sonra verilen aktif maddeye göre geliştirilebilecek toleranstır.
Bu tür bir toleransın başlamasının altında yatan nedenler her zaman bilinmemektedir, ancak, bu fenomene yol açabilecek mekanizmalar arasında, şunu hatırlıyoruz:
- İlaca sürekli maruz kalmanın ardından vücutta meydana gelen adaptasyon süreçleri .
- İlaç ve biyolojik hedef (reseptör) arasındaki bağlantının azalan afinitesi .
- Terapötik etki elde etmek için ilacın bağlanması gereken azalmış reseptör sayısı .
- İlacın metabolizmasının artması (örneğin, sitokrom P450 gibi karaciğer enzimlerinin indüklenmesi ile ilaçların ve maddelerin metabolizmasında kesin olarak olduğu).
Farklı tolerans biçimlerinin sınıflandırılması
Hoşgörü gelişimine yol açan mekanizmalara bağlı olarak, aşağıdakileri ayırt etmek mümkündür:
Farmakodinamik tolerans
Farmakodinamik toleransın ortaya çıkması, kronik ilaca maruz kalmanın bir sonucu olarak ortaya çıkan bir dizi adaptif işlemin sonucu olarak kabul edilir. Farmakodinamik tolerans geliştiren hastalarda arzu edilen terapötik etkiyi elde etmek için, uygulanan ilaç dozunu periyodik olarak arttırmak gerekecektir. Başka bir deyişle, bu tür bir tolerans varlığında, ilacın minimum etkili konsantrasyonu (MEC) normal değerlere kıyasla aşırı derecede yüksektir .
Farmakodinamik toleransı ortaya çıkaran tipik bir ilaç örneği, morfin ile temsil edilir.
Farmakokinetik tolerans
Farmakokinetik toleransın başlangıcı genellikle ilacın dağılımındaki değişikliklerle veya metabolizmasındaki artışla (örneğin, kullanılan aktif bileşenin metabolize edilmesinden sorumlu karaciğer enzimlerinin indüksiyonu yoluyla) belirlenir. Ayrıca bu durumda, istenen terapötik etkiyi elde etmek için, verilen ilacın dozajını arttırmak gerekli olacaktır. Bununla birlikte, farmakodinamik toleransta olanların aksine, farmakokinetik, ilacın minimum etkili konsantrasyonunda (MEC) anormal bir artışa neden olmaz.
Farmakokinetik toleransı ortaya çıkaran ilaç örnekleri benzodiazepinler ve barbitüratlardır .
Haçlı seferi
Farmakokinetik tolerans, diğer ilaçların farmakokinetiğini etkileyebilen ilaçlarla çapraz bağlanabilir ve indüklenebilir.
Daha doğrusu, çapraz tolerans adıyla, kronik olarak kullanılan ilaçlar dışında, ancak benzer kimyasal yapıya ve benzer etki mekanizmasına sahip olan ilaçlara karşı gelişen bir tolerans olgusunu belirtmek istiyoruz. İlaçlara çapraz toleransın tipik bir örneği benzodiazepinler ve barbitüratlar tarafından verilmektedir. Aslında, ikinci durumun kronik alımının - zamanla terapötik etkisinin azalmasına ek olarak - hasta bu sınıfla hiç temas etmemiş olsa bile, benzodiazepinlerle çapraz tolerans geliştirilmesine neden olması nadir değildir. ilaçların.
Bunu kullandın mı ...
Ayrıca, belirli bir ilacın zamanla uzun süreli kullanımdan sonra, ilk uygulamasından sonra üretilenlerden daha büyük bir etki yarattığı için bir tür ters tolerans olgusu vardır . Bu fenomen duyarlılık olarak bilinir.
İlaçlara direnç
İlaçlara veya Eczacılığa Karşı Direnç: Nedir?
İlaç direnci hakkında konuştuğumuzda, genellikle, özellikle anti-enfektif ve antikanser tedavilerine referansla, belirli bir ilacın terapötik etkinliğinde bir azalma olduğunu belirtmek istiyoruz.
Aslında, patojenik mikroorganizmalar - bakteri ve virüsler gibi - ve kanser hücreleri aslında normalde onları yok etmek ve öldürmek için kullanılan ilaçlara karşı direnç geliştirebilir (antibiyotikler, antiviraller ve antikanser kemoterapötik ajanlar).
İlaca karşı direnç - ilaca direnç olarak da bilinir - bu nedenle, bakterilerin, virüslerin, diğer mikroorganizmaların ve kanser hücrelerinin normalde bunları ortadan kaldırmak için kullanılan ilaçlara uygulayabilecekleri bir tür "karşıtlık" şeklidir.
Bunu biliyor muydun ...
Genellikle antibiyotik ve antiviral direnç duyarız, ancak antifungallere (veya eğer isterseniz antifungal) karşı direnç duymazız. Bunun nedeni, antifungal ilaçlara direncin ortaya çıkmasının, yine de mümkün olsa da, genellikle nispeten nadir bir fenomen olarak kabul edilmesidir.
Ayrıca, zararlı böceklerin bile böcek ilacı ilaçlarına karşı direnç geliştirebildiklerine dikkat edilmelidir.
Bununla birlikte, bu makale temel olarak patojenik mikroorganizmalar (virüsler ve her şeyden önce bakteri gibi) tarafından geliştirilen ilaç direncine ve kanser hücreleri tarafından geliştirilen ilaç direncine odaklanacaktır.
İlaç direnci şöyle ayırt edilebilir:
- İçsel ilaç direnci, göz önüne alındığında, patojenik mikroorganizmalar veya tümör hücreleri göz önüne alındığında, derhal uygulanan ilacın etkisine duyarsızdır.
- Patojenik mikroorganizmalar ve tümör hücreleri belirli bir tedavi periyodundan sonra ilaca duyarsız hale geldiğinde, kazanılmış (veya uyarılmış) farmakolojik direnç .
dikkat et
Bazen ilaca direnç terimi, bir hastanın kendisine verilen farmakolojik tedaviye yanıt vermediği diğer durumlarda da kullanılır. Bu tipin bir örneği, antidepresan tedaviye direnç ile verilir. Bununla birlikte, bu gibi durumlarda, muhtemelen bir ilaç direnci olgusundan ziyade tedaviye dirençten bahsetmek daha iyi olacaktır. İkinci terim, aslında - zaten birkaç kez tekrarlandığı gibi - temel olarak patojenik mikroorganizmalar ve tümör hücrelerinde gelişen bir veya daha fazla ilaca direnç belirtmek için kullanılır.
Çok ilaca direnç
Çok ilaca dirençten bahsettiğimizde, normalde terapide kullanılan farklı ilaçlara (antiviraller, antibiyotikler, antikanser ilaçları vb.) Karşı geliştirilen, hatta farklı sınıflara ait olan ve farklı kimyasal yapıya ve etki mekanizmasına sahip olan bir direnç formunu kastediyoruz. .
Çok ilaca direnç hem farklı tiplerdeki patojenik mikro organizmalar hem de tümör hücreleri tarafından geliştirilebilir.
İlaçlara Dayanım: Sebepler ve Mekanizmalar
Farmakoforezisite olgusu, asıl nedenini belirli genetik mutasyonların başlangıcında veya yeni genetik materyalin kazanılmasında (ikincisi özellikle bakteriyel hücrelerde azalmış veya tamamen ortaya çıkaran oldukça yaygın bir fenomendir) ilaca duyarlılık yok, etkili bir süre.
İlaç direncinin ortaya çıkmasından sorumlu mutasyonlar, ilacın hedef proteinlerini kodlayan genler gibi farklı tiplerde genleri içerebilir; veya ilacın kendisinin aktivitesine müdahale edebilen / engelleyebilen proteinleri kodlayan genler.
Daha fazla ayrıntıya girmek gerekirse, ilaç direncinden sorumlu çeşitli mutasyonlar aşağıdakilere yol açabilir:
- İlacın hedef hücresel yapılarında değişiklikler . Bu değişikliklerden dolayı ilaç artık hedeflerine bağlanamaz veya etkili bir şekilde bağlanamaz. Bu şekilde, terapötik etkisi yetersiz veya null olur.
- İlacın hücresel geçirgenliğinin modifikasyonu, bunun ikincisi artık etki göstermesi gereken hücreye girememesi nedeniyledir.
- İlacın eliminasyonu / inaktivasyonu . Bu tipin bir örneği, β-laktamaz üreten bakteriyel suşlar durumunda olduğu gibi, kullanılan ilacın içerdiği aktif maddeyi etkisiz hale getirebilen enzimlerin üretimi ile verilmektedir (içinde bulunan beta-laktam halkaları parçalamak için atanan enzimler). penisilin, sefalosporin, karbapenem ve monobaktam gibi antibiyotik ilaçlar).
- İlacın hücre veya mikroorganizmadan artmış eliminasyonu veya akışı (ilaç, hücreye veya mikroorganizmaya girebilse bile, hızla dışarıya taşınır).
Farmako dirençliliğin sonuçları
Belirli bir ilaca karşı direnç gelişimi durumunda (anti-enfektif, anti-tümör, vb.), Sadece yukarıda belirtilen genetik mutasyonlara uğramamış olan "normal" mikroorganizmaları ve tümör hücrelerini ortadan kaldırabilir.
Bununla birlikte, mutasyonu sunan mikroorganizmalar ve tümör hücreleri, ilaç tedavisine rağmen canlı kalır. Vücudun bağışıklık sistemi savunmaları tarafından tahrip edilmezse, ilaç direncinden sorumlu mutasyonu ileterek çoğalabilirler, böylece kullanılan ilaca dirençli kanser hücreleri veya mikroorganizma popülasyonuna yol açabilirler.
İlaç Dirençine neden olabilecek diğer mekanizmalar
Patojenik mikroorganizmalar ve tümör hücreleri tarafından uygulanan diğer mekanizmalar sayesinde ilaç direnci de oluşturulabilir.
Örneğin, kanser hücreleri, " gen amplifikasyonu " olarak bilinen bir mekanizma ile biyolojik hedefinin sentezini artırarak ilacın aktivitesinden "kendilerini koruyabilir". Başka bir deyişle, bir ilaç belirli bir enzimi inhibe ederse, tümör hücresi - gen amplifikasyonu yoluyla - aynı enzimin üretimini arttırır. Bu şekilde, "geleneksel" dozda tatbik edilen ilaç, terapötik etkinlikte bir azalma ile birlikte, artan sentezden dolayı sayısı artmış olan tüm hedef enzimleri bağlayamaz ve etkisiz hale getiremez .
Başka bir örnek, bakterilerin, ilaç tarafından inhibe edilenlerden farklı metabolik yollar kullanmasıdır. Aslında birçok antibiyotik ilaç, mikroorganizmanın hayatta kalması için temel olan metabolik süreçlerde rol alan kilit proteinler üzerinde etkilidir. Bazı durumlarda, bakteriler ilacın üzerinde etki gösterdiğinden farklı olarak alternatif bir metabolik yol kullanabilmektedir, böylece direnç başlangıcı belirlenmektedir.
önleme
İlaç Toleransı ve Direnci Nasıl Önlenir?
Önleme, toleransın ve ilaç direncinin başlangıcını önlemenin en etkili yoludur. Neyse ki, çoğu durumda, hangi ilaçların toleransa yol açabileceği ve hangi mikroorganizma veya kanser hücresi popülasyonlarında direnç geliştirebileceği bilinmektedir.
Tolerans gelişimini önlemeye çalışmak için uygulanan dozu, kullanılan aktif muhteviyatın türü, sıklığı ve alınma süresi, vb. - bu fenomeni mümkün olduğu kadar sınırlandırmaya çalışacak şekilde (örneğin, tedavinin süresini kesinlikle gerekli zamana düşürerek).
Patojenik mikroorganizmaların ve tümör hücrelerinin geliştirdiği farmako-direnç ile ilgili benzer bir tartışma: İlaç tedavisi, patojen veya tümör hücrelerinin duyarsızlık veya azalmaya neden olma ihtimalini en aza indirmeye çalışacak şekilde uyarlanmalı ve uygulanmalıdır. ilaca duyarlılık. Ayrıntılı olarak:
- Antibiyotik direncini önlemeye çalışmak için:
- Doktorun bölümünde, kullanımlarını yalnızca kesinlikle gerekli olduğunda ve enfeksiyon aslında bakteriyel mikroorganizmalar tarafından desteklendiğinde kullanın.
- Hastanın kendi kendine tanı koymaktan kaçının ve doktor reçetesi yokken antibiyotik ilaçlar almaktan kaçının. Tedavinin doktor tarafından verilmiş olması durumunda, hasta, yukarıda belirtilen sağlık figürü (doz ve tedavi süresi) tarafından belirtilen doza göre kesinlikle tedaviyi tamamlamalıdır .
- Antivirallere karşı direnci önlemeye çalışmak için endikasyonlar yukarıda antibiyotik için bildirilenlere çok benzer. Bununla birlikte, özellikle ciddi enfeksiyonlarda - örneğin HIV gibi -, doktor çeşitli antiviral ilaçların birlikteliğinin kullanımına başvurabilir.
- Mümkün olduğunda, antikanser ilaçlara karşı direnci önlemeye çalışmak için doktor, bir seferde birden fazla antikanser ilacın uygulanmasına, yani çoklu kemoterapiye başvurabilir. Bu yaklaşım - antikanser ilaçlara dirençli hücre klonlarının oluşumunu önlemeye çalışmanın yanı sıra, tedavinin antineoplastik etkisini ( sinerjistik etki ) arttırmada yararlı olabilir. Bununla birlikte, bu terapötik strateji, ayrı ayrı kullanılan ilaçlara kıyasla, genel tedavinin toksisitesinin arttırılması olasılığını da içeren sınırlı ve dezavantajlara sahiptir.
Önlemenin etkili olamayacağı ve hastanın ilaçlara karşı tolerans ve direnç geliştirmesi gerektiği durumlarda, doktor iki şekilde ilerleyebilir: uygulanan ilacın dozunu artırmak veya alımı ve kullanımı durdurmak farklı bir ilacın .
Bununla birlikte, önleme olasılığının yanı sıra, halihazırda ortaya çıkan ilaçlara tolerans ve dirence müdahale etme olasılığının, kullanılan ilaç türü, hastayı etkileyen hastalık ve ayrıca hastaya nasıl tepki gösterdiği ile ilgili olduğunu belirtmek önemlidir. tedavinin uygulanması. Bu nedenle, aldığınız bir ilacın etkinliğinde bir düşüş olduğunu fark ederseniz, derhal doktorunuza danışmanız ve herhangi bir durumda kendi kendine teşhis ve / veya daha fazla dozda kendi kendine reçete vermekten kaçınmak önemlidir. yüksek ilaç veya farklı ilaçlar.
